Le malattie pancreatiche sono riscontrate con crescente frequenza in questi ultimi anni.
Mentre parte di questo aumento è certamente dovuto ad una migliore conoscenza clinica e diagnostica di queste malattie, la possibilità di un reale aumento non può essere esclusa.
La pancreatite acuta, che è l’oggetto di questo articolo, è la più frequente delle malattie pancreatiche ed è anche quella che spesso pone problemi diagnostici e soprattutto terapeutici di non facile soluzione.
Bisogna conoscerla bene per dominarla, e questo purtroppo non è sempre il caso.

EZIOLOGIA
La pancreatite acuta è una malattia infiammatoria che può presentarsi nella forma edematosa e nella forma necrotica; la edematosa è la più frequente (75-80% dei casi), la necrotica, per fortuna, è più rara (20-25% dei casi). L’incidenza nella popolazione dei paesi occidentali non è ben conosciuta, ma dovrebbe essere intorno ai 40-50 casi per centomila abitanti per anno. L’eziologia è molto varia, anche se più spesso (80% circa dei casi) alcol e colelitiasi sono i fattori responsabili.
Di recente ho compiuto uno studio sulla pancreatite acuta in vari paesi europei per studiarne alcuni aspetti tra i quali l’eziologia; sono stati valutati 1068 pazienti, l’età media era di 52,8 anni, con un range di 10-95 anni, il sesso più colpito il maschile. I fattori eziologici più frequenti sono risultati la colelitiasi (37,1%) e l’abuso cronico di alcol (41,0%).
Nel 13% dei casi l’eziologia era idiopatica e nel restante 8,9% era molto varia (iperlipemia, malattie pancreatiche, interventi chirurgici, trapianto renale, ecc.) (Tabella 1).
Considerando i fattori eziologici a seconda del paese, sono emerse importanti differenze riguardanti la colelitiasi e l’alcol (Tabella 2).
In Germania questi due fattori hanno una frequenza simile (34,9% e 37,9%, rispettivamente), in Ungheria l’alcol predomina sulla colelitiasi (60,7% vs 24,0%), in Francia vi è una leggera predominanza dell’alcol (38,5% vs 24,6%), mentre in Grecia e in Italia vi è una chiara predominanza della colelitiasi sull’alcol (71,4% vs 6,0% e 60,3% vs 13,2%, rispettivamente).
Le differenze con i tre paesi precedenti sono statisticamente significative.
Differenze sono risultate pure nel rapporto tra eziologia e sesso ed età (Tabella 3). Nei casi ad eziologia alcolica predominano largamente gli uomini sulle donne (90,6% vs 9,4%), mentre nel gruppo della colelitiasi predominano le donne (59,8% vs 40,2%).
L’età media all’attacco di pancreatite è di 42,6 anni per i casi ad eziologia alcolica e 59,9 anni per quelli ad eziologia biliare. Questi dati dimostrano che:
1) l’alcol è il fattore eziologico più frequente della pancreatite acuta nei paesi del nord Europa mentre la colelitiasi predomina in quelli del sud Europa;
2) vi è una predominanza degli uomini sulle donne in rapporto alla elevata percentuale delle forme ad eziologia alcolica;
3) l’età media alla comparsa della malattia è molto più bassa nelle forme alcoliche rispetto alle forme biliari.
I motivi della maggior frequenza nella eziologia della pancreatite acuta dell’alcol nel nord e della colelitiasi nel sud Europa non sono chiari; differenze nel consumo di alcol e nella frequenza della colelitiasi tra i vari paesi possono essere una causa. In Ungheria, dove predominano largamente le forme alcoliche, la bevanda alcolica più usata ha una gradazione alcolica molto alta e questo potrebbe renderla più tossica per il pancreas.

PATOGENESI
E’ generalmente ammesso che la pancreatite acuta sia dovuta ad un processo di autodigestione del pancreas da parte dei propri enzimi inappropriatamente attivati nella ghiandola. La tripsina è attivata per prima e poi questo enzima attiva gli altri proenzimi. In condizioni normali vi sono nel pancreas vari meccanismi protettivi che prevengono l’attivazione degli enzimi:
1) gli enzimi digestivi sono sintetizzati come proenzimi inattivi e vengono poi attivati solo nel duodeno;
2) nella cellula pancreatica i proenzimi sono isolati in vacuoli citoplasmatici dove non vengono in contatto con altri enzimi;
3) sia nel tessuto che nella secrezione pancreatica sono presenti vari inibitori degli enzimi digestivi.
Come avvenga la attivazione intrapancreatica della tripsina e l’abbattimento dei meccanismi protettivi non è chiaro. Nella pancreatite biliare l’evento scatenante sembra essere l’ostruzione della papilla di Vater da parte di un calcolo biliare. Il conseguente improvviso aumento della pressione nei dotti pancreatici scatenerebbe la pancreatite.
Per quanto riguarda la pancreatite acuta alcolica, secondo molti autori, incluso me stesso, essa avverrebbe su un pancreas già sede di pancreatite cronica; in particolare, sarebbe secondaria alla ostruzione dei dotti escretori da parte di tappi proteici che rappresentano una delle prime lesioni della pancreatite cronica alcolica.
Secondo queste due ipotesi, l’ostruzione duttale, biliare o pancreatica, sarebbe il primo evento patogenetico in ambedue le forme di pancreatite, ma cosa succede a livello cellulare non è ben noto.
Secondo una ipotesi recente, nella cellula pancreatica si verificherebbe un blocco della secrezione degli enzimi digestivi che si co-localizzerebbero con gli enzimi lisosomiali in grossi vacuoli intracellulari.
In questi vacuoli, uno degli enzimi lisosomiali, la catepsina B, attiverebbe il tripsinogeno il quale a sua volta attiverebbe gli altri enzimi pancreatici (elastasi, fosfolipasi A, carbossipeptidasi, ecc) con conseguente digestione del pancreas e pancreatite acuta.
La tripsina attiverebbe inoltre altri sistemi enzimatici (callicreina-chinina, complemento) i quali contribuirebbero al danno multiorgano tipico della pancreatite necrotica.
Alte concentrazioni di radicali tossici dell’ossigeno si formano precocemente e contribuiscono al danno pancreatico. Le ragioni per le quali la pancreatite acuta è edematosa e lieve nella maggioranza dei casi e necrotica nella minoranza non sono chiare. E’ probabile che nella maggioranza dei casi i meccanismi protettivi intrapancreatici prevalgano sugli enzimi digestivi attivati e la pancreatite rimane edematosa. Se gli enzimi prevalgono, si ha la forma necrotica.

PRESENTAZIONE CLINICA
La clinica varia considerevolmente in rapporto con la gravità della malattia. Nelle forme edematose il dolore addominale è l’unico sintomo importante e la malattia si risolve in pochi giorni; nelle forme necrotiche, oltre al dolore, vari altri sintomi e complicanze possono occorrere, e il decorso è molto più grave e talora fatale. I sintomi principali della malattia sono riportati nella Tabella 4.
Il dolore è presente nella quasi totalità dei casi. In genere, inizia improvvisamente, raggiunge presto l’acme e persiste, senza pause, per molte ore (almeno 10-12) o giorni. E’ molto intenso ed ha sede all’epigastrio da cui si può irradiare agli ipocondri, al dorso, a tutto l’addome. Il dolore può essere assente in forme molto gravi, spesso mortali, che complicano interventi chirurgici per gravi patologie, in genere dell’aorta toracica o del cuore.
Vomito, nausea, anoressia sono frequenti, come anche la febbre, in genere alta; una temperatura elevata suggerisce l’infezione del tessuto necrotico o altri processi infettivi.
L’esame obiettivo è in genere negativo nelle forme edematose, a parte una certa dolorabilità all’epigastrio. Può essere presente un ittero lieve e fugace dovuto all’edema della testa del pancreas che comprime il coledoco; l’ittero persistente è espressione di calcoli che ostruiscono il coledoco e/o di processi colangitici.
Soprattutto nelle forme necrotiche, possono essere presenti rigidità della parete addominale, riduzione o scomparsa dei rumori intestinali, tachicardia, ipotensione, shock, tachipnea, dispnea, disorientamento, confusione mentale, allucinazioni, ecchimosi nei fianchi (segno di Grey-Turner) e/o nella regione periombelicale (segno di Cullen). Spesso, ci può essere una certa discordanza tra gravità della pancreatite ed obiettività addominale.

COMPLICANZE
Varie complicanze, locali e generali, possono comparire ed aggravare il decorso della malattia, soprattutto nelle forme necrotiche (Tabella 5).
Tra le complicanze locali, le più frequenti sono le pseudocisti e l’infezione del tessuto necrotico. Le pseudocisti (30-40% dei casi) possono essere uniche o multiple, di dimensioni variabili, in genere tendono a regredire spontaneamente.
Possono essere causa di dolore persistente e aumento degli enzimi pancreatici sierici. L’infezione del tessuto necrotico (30-40% dei casi) si manifesta entro 2-3 settimane dall’esordio.
E’ una complicanza molto grave che richiede in genere l’intervento chirurgico.
Gli ascessi sono in genere meno frequenti. Tra le complicanze sistemiche, le più frequenti sono l’ipovolemia e l’ipotensione, presenti soprattutto quando la somministrazione di liquidi non è adeguata. Nelle forme necrotiche, specie in quelle più gravi, possono comparire varie altre complicanze, cardiocircolatorie, polmonari, renali, metaboliche, cerebrali e della coagulazione (Tabella 6).

DIAGNOSI
Vi sono vari esami, di laboratorio e strumentali, utili per confermare la diagnosi, valutare la gravità della pancreatite e stabilire l’eziologia. Esami di laboratorio Iperenzimemia pancreatica. Il dosaggio sierico di amilasi e lipasi è l’esame più utile per la diagnosi. Questi enzimi aumentano subito all’esordio della pancreatite e si normalizzano entro 3-6 giorni; possono rimanere elevati in caso di persistenza della flogosi o di pseudocisti.
Non vi è rapporto tra gravità della pancreatite ed entità dell’aumento; spesso, i pazienti con pancreatite edematosa hanno valori molto elevati mentre quelli con pancreatite necrotica, specie se grave e diffusa, hanno valori poco elevati. La sensibilità dei due enzimi è molto alta (90-100%); la specificità è ottima per la lipasi (95-100%).
Esistono varie altre iperenzimemie pancreatiche, patologiche e non, che bisogna conoscere per una corretta valutazione diagnostica. Iperenzimemia pancreatica in malattie non pancreatiche.
Bisogna ricordare che gli enzimi pancreatici sierici possono aumentare in varie condizioni patologiche quali malattie epatiche, soprattutto cirrosi, insufficienza renale, diabete, morbo di Crohn, colite ulcerosa, AIDS, ed altre. In questi casi, vi è un danno pancreatico, spesso cronico, ma talora può essere acuto.
Anche alcuni dei farmaci usati in queste patologie (acido 5-aminosalicilico, mesalamina, azatioprina, dideossiinosina, pentamidina, ecc) possono essere responsabili dell’iperenzimemia. Un aumento sierico della sola amilasi può essere di origine salivare (malattie delle ghiandole salivari) o essere espressione di una macroamilasemia; in quest’ultimo caso, l’amilasuria è normale. Iperenzimemia pancreatica cronica non patologica.
Un aumento degli enzimi pancreatici sierici può verificarsi anche in soggetti sani, in assenza di qualsiasi sintomatologia e con pancreas normale sia sul piano funzionale che morfologico.
Si tratta di una nuova sindrome, descritta di recente da me, caratterizzata da un aumento cronico di tutti gli enzimi pancreatici sierici; i loro valori in genere oscillano, con periodi anche di normalità. Esiste una forma sporadica ed una forma a carattere familiare di questa iperenzimemia.
E’ importante ricordare che per la diagnosi bisogna essere sicuri che il soggetto nel quale si riscontra l’iperenzimemia sia sano, non abbia mai avuto disturbi riferibili al pancreas, e che l’ecografia e la TAC addominali siano normali.
Ritengo sia buona norma fare questa diagnosi dopo aver seguito il soggetto per 6-12 mesi ed avere constatato che l’iperenzimemia persiste e che continua a non esservi alcuna patologia.
Ricordo che, in casi rari, un aumento degli enzimi pancreatici sierici si può riscontrare in soggetti sani che hanno una mutazione del gene della fibrosi cistica (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). Altri esami. Per valutare la gravità della malattia altri esami sono molto utili. Nella tabella 6 sono riportati quelli suggeriti da Ranson molti anni fa.
Successivamente, altri schemi sono stati proposti, tra i quali molto usato è l’APACHE-II che prende in considerazione numerose variabili: frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione arteriosa, pressione parziale dell’O2, pH arterioso, potassiemia, sodiemia, creatininemia, ematocrito, globuli bianchi. Val la pena ricordare che questi e gli altri schemi proposti hanno dei limiti, e la loro sensibilità e specificità è inferiore al 100%.
Molto utile è il dosaggio della proteina C-reattiva, che aumenta nelle forme necrotiche, e di transaminasi, ã-GT e fosfatasi alcalina, che aumentano nelle forme dovute a litiasi biliare. Il dosaggio, soprattutto di transaminasi e ã-GT, è molto utile quando apparentemente non si riscontra alcuna eziologia; trovare questi indici elevati indica che la pancreatite è stata causata da un calcolo coledocico che può essere stato già espulso. L’interleuchina-6 è una proteina della fase acuta che aumenta presto nella pancreatite acuta necrotica (raggiunge il massimo entro 24-36 ore dall’inizio della malattia) e può essere quindi utile per la diagnosi precoce della malattia.
Tuttavia, non esistono attualmente metodiche di dosaggio abbastanza semplici per cui è poco utilizzata nella pratica clinica. Altri esami proposti di recente sono il dosaggio del CAPAP (peptide di attivazione della procarbossipeptidasi) e del TAP (peptide di attivazione del tripsinogeno) nel siero o nell’urina; sarebbero utili per la diagnosi e per la valutazione della gravità della pancreatite, ma sono costosi e di non facile esecuzione. Procedure di imaging
L’addome in bianco e l’Rx del torace forniscono segni aspecifici ma utili. Il primo può dimostrare condizioni di ileo, in genere localizzato (ansa sentinella), il secondo la presenza di complicazioni pleuropolmonari. L’ecografia e la TAC sono gli esami più importanti. L’ecografia, in assenza di meteorismo che rende il pancreas non ben visibile, dimostra bene le lesioni pancreatiche, le pseudocisti e le raccolte liquide addominali.
Se fatta bene, da medici esperti, può essere l’esame strumentale sufficiente nelle pancreatiti edematose. La TAC è fondamentale soprattutto nelle pancreatiti necrotiche in quanto dimostra molto bene la sede e l’estensione della necrosi, le raccolte liquide pancreatiche ed extra pancreatiche, ed eventuali altre complicanze. La sua sensibilità e specificità sono praticamente del 100%. Ecografia e TAC sono anche molto utili per stabilire l’eziologia della pancreatite nelle forme biliari, da malattie pancreatiche, traumi, ecc.
La colangiografia retrograda con papillotomia ed estrazione di calcoli è indicata nei pazienti con calcolosi del coledoco, ittero ed eventuale colangite. Da ricordare che spesso i calcoli nel coledoco vengono espulsi spontaneamente, per cui l’esecuzione di questo esame deve essere valutata attentamente e riservata ai casi particolari.
La risonanza magnetica ed altre tecniche più sofisticate non aggiungono ulteriori informazioni a quelle provviste dalla ecografia e dalla TAC.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale si deve porre con l’ulcera peptica perforata, l’infarto mesenterico, l’ostruzione intestinale e la colecistite acuta. In generale, una anamnesi ed un esame obiettivo accurati consentono la diagnosi giusta, specie ai medici ben preparati. Quando rimangono dei dubbi è indicata la laparotomia che può essere utile sia per la diagnosi che per il trattamento.
Prognosi
La prognosi è favorevole nella totalità o quasi dei pazienti con pancreatite acuta edematosa. Nella forma necrotica la mortalità rimane ancora elevata. Nel mio recente studio sulla pancreatite acuta in Europa la mortalità globale è stata del 7,8% (83 su 1068 casi).
Tra i 589 pazienti con pancreatite edematosa solo 6 (1%) sono deceduti (Tabella 7); erano pazienti anziani con altre patologie associate.
Tra i 479 con pancreatite necrotica, 77 (16,1%) sono morti per complicanze della malattia. Il 16,1% è una percentuale più bassa di quelle del passato ma che rimane, a mio avviso, ancora elevata e che bisogna tentare di ridurre. Non ho riscontrato differenze importanti nella mortalità in rapporto con l’eziologia della pancreatite (Tabella 7).
Terapia
Pancreas a riposo, controllo del dolore e adeguate quantità di liquidi e.v. sono le principali misure terapeutiche. Il digiuno è essenziale per mantenere il pancreas a riposo. Si associa in genere il sondino nasogastrico, molto utile per ridurre la distensione gastrointestinale.
Per il dolore, sono in genere efficaci i FANS o, se il dolore è particolarmente intenso, la meperidina e la pentazocina. Il mantenimento del volume intravascolare con l’infusione di adeguate quantità di liquidi ed elettroliti è una delle misure terapeutiche più importanti. Il malato deve essere seguito attentamente, le perdite di liquidi valutate e adeguatamente compensate.
L’uso degli antibiotici non è necessario nelle forme edematose, in assenza di complicanze infettive. Nelle forme necrotiche, il parere non è uniforme; secondo alcuni, gli antibiotici dovrebbero essere somministrati in tutti i casi, sia in presenza di infezione del tessuto necrotico e sia in sua assenza per prevenirla.
Secondo altri, dovrebbero essere somministrati solo in presenza di infezione. Tra gli antibiotici più attivi sul pancreas ricordo l’imipenem e il cefuroxime. L’uso del gabesato mesilato, inibitore della tripsina, è controverso. Il suo impiego potrebbe essere giustificato nei malati che vengono visti subito all’esordio della pancreatite, prima che la necrosi si diffonda.
Nei pazienti con pancreatite edematosa, 4-5 giorni di terapia sono sufficienti; dopo, possono gradatamente riprendere l’alimentazione ed essere dimessi in genere dopo 7-8 giorni di degenza.
Nei pazienti con pancreatite necrotica il comportamento è diverso a seconda che ci siano o no complicanze. Se non ci sono complicanze, il comportamento è simile a quello precedente, con la differenza che la degenza è in genere un po’ più lunga (10-12 giorni).
Se ci sono complicanze, queste vanno trattate adeguatamente; possibilmente, il malato dovrebbe essere trasferito in un centro di terapia intensiva o semi intensiva e seguito e curato con particolare attenzione. Trattata la pancreatite, bisogna poi trattare la causa.
Se è una litiasi, va operata al più presto; se è l’alcol, bisogna convincere il paziente a smettere definitivamente di bere. Le altre cause vanno attentamente ricercate e curate. Il mancato trattamento del fattore eziologico predispone alle ricorrenze. Pancreatite acuta ricorrente
Poiché non vi sono studi recenti su questa forma di pancreatite, ho studiato questa malattia in Europa per valutarne la frequenza, l’eziologia e la mortalità. Dei 1068 pazienti europei con pancreatite acuta dei quali ho già riferito, 288 (27%) avevano una forma ricorrente.
Si tratta di una frequenza alta anche se nel passato era ancora più elevata. Di questi 288, 211 (73,3%) erano uomini e 77 (26,7%) donne. L’età media era di 43 anni, con un range di 16-95 anni (Tabella 8).
Per quanto riguarda l’eziologia, l’alcol è stato il fattore più frequente (164 casi, 57%), seguito dalla colelitiasi (72 casi, 25%), dalle forme idiopatiche (30 casi, 10,4%) e da fattori vari quali iperlipemia, pancreas divisum, distrofia cistica del duodeno, tumore pancreatico mucinoso intraduttale, gastrinoma pancreatico, ERCP (22 casi, 7,6%).
La predominanza dell’alcol è stata riscontrata soprattutto in Germania, Ungheria, Francia e molto meno in Italia e soprattutto in Grecia dove predominano le forme biliari. Nella maggioranza dei casi (74,3%), si trattava del secondo attacco di pancreatite il che suggerisce che gli attacchi non si ripetono molte volte.
Questo può dipendere dal fatto che, attualmente, la causa viene trattata presto; nel caso della forma alcolica, gli attacchi acuti in genere avvengono nelle fasi precoci della sottostante pancreatite cronica e poi diminuiscono specie se il paziente smette di bere.
Per quanto riguarda la mortalità, dei 288 pazienti studiati 17 (5,9%) sono deceduti; avevano tutti una pancreatite necrotica. Considerando solo i pazienti con pancreatite necrotica (n = 141), la percentuale dei morti è del 12,1%, che è un po’ più bassa rispetto a quella per pancreatite acuta non ricorrente (18,6%), ma non in maniera statisticamente significativa.
E’ interessante notare che la maggioranza dei pazienti deceduti, 14 su 17, erano al secondo attacco di pancreatite; probabilmente, quando gli attacchi si ripetono molte volte, la malattia diventa meno grave (riduzione del parenchima normale a causa degli attacchi precedenti?).
Poiché la pancreatite tende a ripetersi quando la causa non è stata trattata, è ovvio che, sul piano terapeutico, ogni sforzo deve essere fatto per rimuovere tale causa al più presto.

Lucio Gullo
Direttore Istituto di Medicina Interna,
Facoltà di Medicina e Chirurgia,
Università di Bologna, Ospedale S. Orsola, Bologna
E-mail:gullo@med.unibo.it