Abstract
L’endometriosi è un tessuto che assomiglia all’endometrio
che riveste la parete interna dell’utero, ma che si trova
al di fuori dell’utero stesso in sedi anomale. Il sintomo
principale della malattia è il dolore. L’endometriosi
sintomatica colpisce circa il 5-10% delle donne, anche se fino
al 40% di donne asintomatiche potrebbero covare la malattia, a
prescindere dal consiglio di ricorrere alla chirurgia.1
Questo rende l’endometriosi una delle patologie umane più
diffuse sulla faccia della terra. Anche se l’endometriosi
è stato un tema trattato dalla letteratura medica sin dal
19° secolo, la confusione ha dominato per decadi riguardo
alla sua origine e alla terapia ade-guata. Infine, all’alba
del 21° secolo, le opinioni sono state sostituite dai fatti
che permettono una migliore diagnosi e una terapia più
razionale della malattia.
Breve storia dello studio dell’endometriosi
Nell’evoluzione storica della conoscenza di qualsiasi malattia,
la prima ad essere riconosciuta è la manifestazione più
grave e quindi quella clinicamente più evidente. Questa
manifestazione acuta potrebbe non essere una buona rappresentazione
della vera natura della malattia. Una malattia la cui diagnosi
richiede un intervento chirurgico e che viene spesso erroneamente
diagnosticata durante l’intervento stesso subirà
due livelli di pregiudizi nella scelta diagnostica, oscurando
ulteriormente la vera natura della patologia.
Una malattia i cui sintomi possono essere imitati da altre malattie
può essere giudicata in modo poco preciso per se stessa.
Tutti questi fattori insieme porteranno ad un equivoco riguardo
alla malattia stessa. Quindi, nascono miti per spiegare la confusione,
sono inevitabili i tentativi terapeutici futili e i medici confusi
seguiranno i falsi profeti nel deserto intellettuale. Questo è
esattamente ciò che è accaduto all’endometriosi
negli ultimi 85 anni.
Le prime manifestazioni dell’endometriosi descritte in cartelle
cliniche e riportate nella letteratura comprendono una forma acuta
di noduli retto vaginali2,4 e grandi cisti ovariche “cioccolata”.5
Si è osservato che i noduli dell’endometriosi che
riguardano le strutture parenchimali, quali i legamenti uterosacrali
o la parete intestinale, assomigliano istologicamente ad adenomiomi
che influenzano il miometrio. Quindi, le manifestazioni precoci
della malattia endometriosica acuta, chiamate “adenomiomi”,
erano riconosciuti nella vagina, nel retto e nel legamento rotondo
dell’utero quando attraversa il canale inguinale. Una delle
prime relazioni autorevoli ha descritto le cisti ovariche “cioccolata”
in 23 donne, dando quindi l’impressione che le ovaie erano
il sito più comune del coinvolgimento pelvico dell’endometriosi,
benché la maggior parte delle cisti cioccolata descritte
in quella relazione fossero corpi lutei. Dal momento che nessun
adolescente o donna in menopausa era fra quelle 23 donne che avevano
cisti cioccolata nell’ovaio, nacque l’idea che l’endometriosi
fosse una malattia dell’età riproduttiva e che la
menopausa proteggeva da essa. In quell’epoca intellettualmente
ingenua, si presumeva che la fertilità naturale raggiungesse
il 100%. Dal momento che circa il 60% di donne sposate affette
da endometriosi in quello studio erano rimaste incinte, si è
presunto che la gravidanza proteggesse dalla malattia e che l’endometriosi
riducesse drasticamente la fertilità.
Dal momento che alcune forme di endometriosi assomigliavano istologicamente
all’endometrio, si è creata l’idea semplicistica
di un reflusso mestruale come meccanismo originante la malattia,
che divenne la teoria più seguita sull’origine della
malattia fino a pochi anni fa. La teoria di Sampson sul reflusso
mestruale6 asseriva che l’endometriosi nasce perché
le particelle dell’endometrio che si sfaldano durante le
mestruazioni viaggiano dalla cavità uterina in direzione
retrograda dall’estremità fimbriata delle tube di
Falloppio. Queste cellule poi aderiscono alle superfici peritoneali,
vi proliferano e le invadono fino a divenire la malattia chiamata
endometriosi. L’endometriosi è stata a lungo considerata
una malattia incurabile dal momento che la pelvi viene riseminata
di cellule endometriosiche ogni mese durante le mestruazioni.
Dal momento che si asseriva che l’endometriosi era un autotrapianto
identico all’endometrio, si pensava che pure sanguinasse
ogni mese durante le mestruazioni, dando alle lesioni un aspetto
soprattutto emorragico. Portò alla teoria che le lesioni
nere, dette “ustioni superficiali”, fossero la manifestazione
visiva più diffusa. Fu soltanto alla metà degli
anni 80 che ricercatori clinici, assistiti in larga misura dal
livello d’ingrandimento fornito dalla laparoscopia, documentarono
la frequenza della malattia precoce, impercettibile e non emorragica,
completando quindi lo spettro morfologico dell’endometriosi.7,8
Si scoprì che la manifestazione visibile dell’endometriosi,
che era stata a lungo accettata come la più diffusa, era
invece la più rara, mettendo subito in discussione tutto
ciò che era stato pubblicato fino ad allora.
Era iniziato il crollo di un paradigma. La teoria di Sampson venne
finalmente scartata da molti esperti quando ci si rese conto che
i primi autori ginecologi non avevano idea dell’aspetto
dell’endometriosi, che la malattia poteva essere curata
mediante la chirurgia conservativa, che l’endometriosi è
significativamente diversa per molti aspetti dall’endometrio
e che la prova dell’adesione iniziale e dell’invasione
secondaria era stata sì cercata ma mai trovata9; inoltre
la teoria di Sampson venne scartata quando i sostenitori della
teoria del reflusso mestruale si rifiutarono decisamente di fornire
una documentazione a immagini, facile da ottenere, dell’adesione
iniziale, della proliferazione secondaria e dell’invasione
da parte di cellule endometriali che seguono un flusso retrogrado
(è risaputo che sono miliardi). Il fatto che questa teoria
sia sopravvissuta tanto a lungo con così tante contraddizioni
fatali e senza alcuna prova a conferma è notevole, ma va
a detrimento della classe dei ginecologi, che si sono basati su
di essa per decenni come spiegazione comoda di tutti gli insuccessi
terapeutici, invece di dare la colpa a terapie mediche e chirurgiche
inefficaci di cui alcuni fanno uso persino oggi.
L’origine dell’endometriosi
Per essere ritenuta razionale, qualsiasi teoria sull’origine
dell’endometriosi deve rispondere a ciò che è
conosciuto della malattia, compresi i seguenti fatti.
Si può manifestare all’età precoce di 10 anni10
e persino a 78 anni11. Il segno di una possibile endometriosi
si è trovato nel cul di sacco della neonata che muore di
sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS).12
Le fasi precoci dell’endometriosi possono avere un aspetto
impercettibile che sfugge facilmente, ma potrebbe diventare più
evidente nel tempo dando quindi l’impressione errata della
comparsa di una nuova malattia.13
Insorge in maschi anziani affetti da un cancro alla prostata in
metastasi trattati con terapia estrogenica.14,16
L’endometriosi non è un autotrapianto dal momento
che differisce in modo così basilare dall’endometrio
eutopico. Queste differenze comprendono l’espressione morfologica,
istologica, immunoistochimica, enzimatica e genica, oltre alla
composizione cromosomica. Gli autotrapianti restano essenzialmente
identici al tessuto di origine.17
L’endometriosi è associata ad un’aumentata
incidenza delle anomalie associate, comprese differenze immunologiche18,19,
differenze genetiche20,23 e differenze fondamentali dell’endometrio24,26.
L’endometriosi non si diffonde in tutta la pelvi con l’avanzare
degli anni2729, benché possano insorgere un’invasione
locale o una metaplasia fibromuscolare, dando l’impressione
di una leggera diffusione locale.29
La maggior parte delle pazienti non trattate non presentano una
progressione della malattia.30,33
L’endometriosi è curabile mediante l’escissione
in più del 50% di pazienti con un unico intervento chirurgico,34,35
e negli altri casi mediante un secondo intervento chirurgico (dati
inediti).
Sampson non aveva a disposizione tutti i dati che noi abbiamo
oggi, quindi la sua teoria si basava in gran parte sulla speculazione.
Considerando le circostanze tipiche dell’epoca, c’era
poca probabilità che la sua teoria fosse corretta.
I dati di cui sopra inevitabilmente puntano verso un’origine
embrionale della malattia. Al momento della concezione fattori
genetici, ambientali e il caso stesso si uniscono per formare
tratti di tessuto target che si dispongono nella regione posteriore
della cavità celomatica durante l’organogenesi della
pelvi. Considerate le piccole dimensioni, la plasticità
dell’embrione e la variabilità, che è il marchio
della biologia, questi tratti possono talvolta trovarsi fuori
della pelvi (es. sul diaframma, nel cervello o nelle estremità
inferiori). Tali tratti risultano da una differenziazione anomala
e dalla migrazione dei precursori del dotto di Muller e possono
contenere residui dell’endometriosi effettiva o possono
semplicemente presentare il potenziale per andare incontro a un
processo metaplastico stimolato dalla produzione di estrogeni
nella pubertà. All’inizio i residui sono incolori
e non evidenti, oppure tratti del substrato target mesenchimale
potrebbero non essere differenziati e quindi non riconoscibili.
Con l’aumentare dei livelli di estrogeni, gli elementi ghiandolari
iniziano a secernere un prodotto paracrino non identificato che
può irritare i tessuti provocando dolore. I capillari vicini
si possono destabilizzare e sanguinare.
I fattori di crescita epiteliale, le chemochine e le citochine
associate al processo di riparazione tissutale che si attiva in
risposta ad una lesione cronica portano all’angiogenesi,
alla neovascolarizzazione e alla fibrosi sovrastante. I tratti
mesenchimali associati alle strutture parenchimali, quali i legamenti
uterosacrali o musculari dell’intestino o della vescica,
possono andare incontro ad una metaplasia fibromuscolare attorno
a piccoli residui endometriosici. Quindi le lesioni. che una volta
erano incolori o limpide, potrebbero diventare rossastre, poi
gialle o biancastre a causa della fibrosi, e infine nerastre quando
il sangue intrappolato degenera. Le strutture parenchimali potrebbero
sviluppare una nodosità progressiva e la cronicità
del processo irritante dà luogo alla formazione di aderenze.
Non tutti questi tratti o residui delineati nella fase embrionale
avranno lo stesso livello per quanto riguarda l’attività
biologica potenziale, sia nella stessa pelvi sia da donna a donna.
Èpossibile vedere un’endometriosi apparentemente
innocua in parte della pelvi e una malattia acuta e aggressiva
nell’altra parte. Inoltre non tutte le malattie cambieranno
aspetto nel corso del tempo e alcune donne avranno sempre e solo
una malattia superficiale incolore. Quando una donna raggiunge
i venticinque anni, ha probabilmente già formato la maggior
parte di endometriosi che formerà nella sua vita, dando
quindi la possibilità di curarla mediante l’escissione
totale.
I sintomi
L’endometriosi provoca dolori localizzati, ma può
talvolta produrre un dolore più diffuso. Il cul di sacco
è l’area pelvica più spesso coinvolta, per
cui la malattia in quest’area è influenzata da rapporti
sessuali, dalla peristalsi intestinale o dalla posizione seduta,
provocando dolore quando si compiono queste azioni, soprattutto
poco prima o durante le mestruazioni. Le cisti endometriosiche
dell’ovaio possono provocare dolore ipsilaterale, soprattutto
se le aderenze periovariche vengono stirate dalla crescita di
cisti. Perdite del contenuto delle cisti può provocare
un dolore intenso e acuto per varie ore, con dolorabilità
pelvica e ipogastrica più diffusa per vari giorni finché
il liquido irritante non viene riassorbito. L’endometriosi
intestinale superficiale può essere asintomatica, mentre
i noduli rettali e il cul di sacco completamente celato provocheranno
una peristalsi intestinale dolorosa anche a distanza dalle mestruazioni.
L’endometriosi invasiva del legamento uterosacrale può
coinvolgere l’uretere adiacente con una fibrosi circostante
o può raramente invadere l’uretere, dando sintomi
di idrouretere e idronefrosi. Se lo strozzamento dell’uretere
avviene in modo graduale, può dar luogo alla perdita permanente
e asintomatica della funzionalità renale. Noduli grandi
nell’ileo terminale possono provocare sintomi di ostruzione
intestinale parziale. Dolori al lato destro del torace e alla
spalla destra associati alle mestruazioni saranno dovuti a endometriosi
diaframmatica.
figura 1
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figura
1
L’endometriosi sintomatica del diaframma (frecce)
si localizza in genere sulla parte posteriore dell’emidiaframma
destro. Quest’area non è facilmente visibile
con il laparoscopio inserito attraverso l’ombelico,
ma risulta sempre visibile facendo avanzare un laparoscopio
di 5 mm attraverso una guaina collocata sotto il margine
costale destro, come si può notare dall’immagine.
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È importante cercare di distinguere il dolore pelvico
che potrebbe non essere dovuto all’endometriosi per non
incorrere nella confusione diagnostica con successiva confusione
terapeutica. Un esempio rilevante: i crampi uterini durante le
mestruazioni rappresentano un sintomo che potrebbe non essere
dovuto all’endometriosi ma all’adenomiosi, al leiomioma
dell’utero o alla dismenorrea primaria.
L’esame obiettivo
Un cul di sacco e legamenti uterosacrali dolenti o nodosi alla
palpazione delicata di queste aree sono patognomonici dell’endometriosi.
L’ingrossamento di un ovaio potrebbe essere dovuto o meno
all’endometriosi.
Qualche volta l’endometriosi può colpire la parete
posteriore del fornice vaginale figura 2 corrodendola attraverso
un nodulo presente sul legamento uterosacrale o sul retto. Tale
nodulo sarà visibile all’esame pelvico svolto nello
studio ginecologico se lo speculum viene diretto posteriormente.
L’endometriosi della cicatrice del taglio cesareo o del
legamento rotondo all’uscita dal canale inguinale si manifesterà
come una massa dolorosa che si potrebbe ingrossare durante le
mestruazioni.
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figura
2
La parete posteriore endometriosica del fornice vaginale
ha portato ad un accumulo di cellule epiteliali (all’interno
del cerchio). L’endometriosi vaginale con un cul di
sacco del tutto celato risulta dalla diffusione della malattia
invasiva dei legamenti uterosacrali o da un nodulo rettale.
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Diagnosi
Dal momento che l’endometriosi è la causa principale
del dolore pelvico nelle donne in età riproduttiva, deve
sempre essere la prima nella lista delle diagnosi differenzia-li.
Nella maggior parte dei pazienti, una diagnosi presuntiva di endometriosi
può essere fatta sulla base dell’anamnesi tipica
di dolore associato ai referti dell’esame pelvico. Gli esami
di imaging risultano in genere negativi dal momento che la maggior
parte dei pazienti non presenta cisti ovariche né un coinvolgimento
intestinale acuto.
Di fronte a sintomi significativi gli esami di imaging negativi
non toglieranno la necessità di effettuare una valutazione
chirurgica. Quando gli esami di imaging risultano positivi, l’esame
della pelvi coglie segni evidenti quali la dolorabilità
e la nodosità della regione posteriore della pelvi o l’ingrossamento
delle ovaie. Nei pazienti obesi o nei pazienti con crampi uterini,
gli esami di imaging possono contribuire ad aumentare i referti
dell’esame della pelvi o possono suggerire la presenza di
una patologia uterina non endometriosica che non risponderebbe
alla chirurgia specifica per l’endometriosi. Dato il possibile
coinvolgimento del sistema multiorgano nell’endometriosi,
la terapia chirurgica specializzata comprenderà sempre
la capacità di trattare la malattia pelvica, intestinale,
della vescica, diaframmatica o dell’uretere a prescindere
dai risultati degli esami di imaging. Per questo motivo non tutti
gli specialisti della terapia chirurgica richiedono esami di imaging
in fase preoperativa.
La chirurgia è il mezzo diagnostico più efficace
dell’endometriosi, ma il chirurgo deve conoscere tutti gli
aspetti della malattia, che possono variare dalla forma impercettibile
all’estremo opposto. figure 3-7
Il trattamento medico dei sintomi
Le osservazioni storiche che la gravidanza poteva prevenire l’endometriosi
e che la malattia era raramente sintomatica dopo la menopausa
hanno portato allo sviluppo di farmaci che mimassero queste presunte
condizioni ormonali benefiche. Quindi, il contraccettivo o la
terapia progestinica mimavano la gravidanza, mentre il danazolo
e gli agonisti del GnRH (gonadotropin-releasing hormone) mimavano
la menopausa. Con la somministrazione di questi farmaci si riteneva
decisamente che l’endometriosi poteva essere fisicamente
estirpata e curata mimando le condizioni ormonali naturali che
si supponeva curassero la malattia.
Dal momento che nessuno aveva compiuto i semplici studi necessari
per dimostrare che la gravidanza o la menopausa curavano l’endometriosi,
queste speranze erano infondate e si basavano sull’osservazione
della risposta dei sintomi piuttosto che della risposta della
malattia, un errore epidemiologico basilare. L’unica indicazione
per la terapia medica dell’endometriosi è la diminuzione
provvisoria dei sintomi. Dal momento che si è dimostrato
che la terapia medica non migliora la fertilità, essa è
controindicata nella terapia della sterilità associata
all’endometriosi.
Il trattamento medico precoce dei sintomi comprende pillole antidolorifiche
o contraccettive. Infine quando si sospetta la diagnosi d’endometriosi
o quando tale diagnosi viene chirurgicamente confermata, si inizia
la somministrazione di farmaci più specifici per la malattia.
Questi comprendono agonisti del GnRH (gonadotropin-releasing hormone),
quali danazolo e gestrinone. Molti pazienti che non rispondono
ad una prima somministrazione di farmaci vengono sottoposti a
ripetuti cicli terapeutici e questo è chiaramente privo
di senso: se una terapia non dà risultati al primo o al
secondo tentativo, perché dovrebbe funzionare al terzo
o quarto?
Le case farmaceutiche hanno osservato che la maggior parte dei
ginecologi, essendo inesperta nel trattamento chirurgico dell’endometriosi,
ha promosso la terapia medica come cura preferenziale per quei
medici che non sono specializzati nella terapia chirurgica.
Quindi, la terapia medica è la firma di quelli che non
sono esperti nella cura dell’endometriosi.
Trattamento chirurgico dell’endometriosi
Dal momento che i farmaci trattano solo i sintomi, la chirurgia
è l’unica cura per l’endometriosi. Allora la
domanda che ci poniamo diventa: ‘quale forma di chirurgia
estirperà nel modo più completo l’endometriosi
dal corpo?’ Data la natura invasiva della malattia, gli
esperti sono unanimemente d’accordo che l’escissione
è la terapia preferenziale dell’endometriosi. È
documentato che l’escissione è l’unica forma
di terapia in grado di curare l’endometriosi trattando i
referti di interventi chirurgici ripetuti. Benché l’ablazione
termica mediante la vaporizzazione laser e l’elettrocoagulazione
siano spesso usati per trattare l’endometriosi, si è
riscontrato che spesso queste metodiche non cauterizzavano ad
una profondità adeguata da estirpare la malattia figure
8,9, per cui è comprensibile che i chirurghi esitino a
cauterizzare vicino alle strutture vitali invase dalla malattia
o direttamente su di esse. Nessuna di queste terapie di ablazione
termica ha un’efficacia documentata basata su interventi
ripetuti e la letteratura medica non ha descritto l’elettrocoagulazione
applicata all’endometriosi in modo abbastanza dettagliato
da favorirne l’uso razionale nelle donne.
Le tecniche di escissione dell’endometriosi sono state sviluppate
per trattare ogni forma della malattia in ogni parte del corpo,
in genere mediante la laparoscopia figure 10,11.
I tumori ginecologici sono meno diffusi dell’endometriosi,
e la chirurgia applicata nella cura dell’endometriosi allo
stato avanzato è universalmente riconosciuta come la più
difficile da eseguire del repertorio ginecologico.
Per questo motivo le cure per l’endometriosi si suddividono
in tre categorie. Nella prima il medico curante o il ginecologo
tratta i sintomi con farmaci. Nella seconda un ginecologo ‘egenerico’
diagnostica la malattia chirurgicamente e la cura mediante un
unico tentativo di ablazione termica superficiale, che non va
ripetuto se non ha successo. Nella terza categoria un esperto
in endometriosi cura la malattia mediante l’escissione chirurgica
aggressiva e totale, assistito da urologi o chirurghi generici,
a seconda del caso figura 12.
Il sollievo dai sintomi dell’endometriosi è prevedibile
e risulta efficace in seguito all’escissione aggressiva
della malattia stessa. I sintomi causati da altre condizioni ginecologiche
non saranno influenzati dall’escissione dell’endometriosi
e l’isterectomia può essere indicata in alcuni pazienti
come cura della loro patologia uterina figura 13.
Èdiffuso in certe zone il trattamento chirurgico dell’endometriosi
mediante la rimozione di ‘qualcos’altro’ come
ad esempio l’utero, le tube e le ovaie, nella speranza che
l’endometriosi si atrofizzi in assenza di estrogeni. Dal
momento che l’endometriosi insorge prevalentemente sulle
superfici peritoneali lontano dagli organi pelvici femminili,
questa strategia chirurgica lascerà residui della malattia
nella maggior parte dei pazienti.
Circa il 10-20% di donne resterà sintomatica a causa della
malattia residua. Ciò può essere in parte spiegato
dal fatto che molte lesioni endometriosiche contengono l’enzima
aromatasi, che è capace di convertire l’androstenedione
presente in circolo in estrogeni. Quindi, anche in assenza di
estrogeni endogeni o esogeni, l’endometriosi può
continuare a produrre il proprio estrogeno, restando quindi sintomatica.
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| figura
13
La parete posteriore del fondo uterino presenta vari punti
emorragici scuri che possono essere adenomiosi o endometriosi
con neovascolarizzazione adiacente. L’escissione dell’endometriosi
non curerà i sintomi uterini provocati da tali referti.
Il cul di sacco è del tutto celato, ma la parete
rettale è piatta, segno che il coinvolgimento rettale
da parte dell’endometriosi è poco o nullo.
L’ovaio sinistro è cistico e nascosto sotto
le pieghe peritoneali che aderiscono al legamento uterosacrale
sinistro. Sul legamento largo sinistro sono visibili lesioni
ghiandolari superficiali endometriosiche con una leggera
fibrosi.
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Prospettive future
Sono in corso studi su nuove terapie mediche contro l’enzima
aromatasi o contro l’angiogenesi che accompagna lo sviluppo
di alcune (ma non tutte) le lesioni endometriosiche. Dal momento
che l’origine dell’endometriosi è strettamente
associata a fattori embrionali e genetici, la vera prevenzione
della malattia richiederà probabilmente una terapia genica.
Mentre c’è ancora molto da imparare sull’endometriosi,
è chiaro che in tutto il mondo la maggior parte delle donne
affette da questa malattia non riceve la terapia attualmente più
efficace, cioè la totale escissione.
Si potrebbe assistere un maggior numero di donne in modo più
rapido se un maggior numero di medici ricorressero all0escissione,
inviando subito i casi più difficili ai plurispecialisti
in chirurgia endometriosica che operano presso centri specializzati
scelti in tutto il mondo.
Dr. David B. Redwine
Head of the Endometriosis Treatment
Program at St. Charles Medical Center
Bend, Oregon
USA
