Introduzione
I recenti dati statistici della American Society of Nephrology
confermano che più di 17 milioni di americani soffrono
di insufficienza renale cronica e circa 458.000 americani soffrono
di insufficienza renale terminale (ESRD); 400.000 di questi ultimi
sono sottoposti a emodialisi o necessitano di un trapianto renale.
Questa situazione comporta una spesa complessiva del 5,8% del
bilancio del sistema sanitario e corrisponde ad una spesa di circa
13,82 miliardi di dollari all’anno per sostenere e curare
i pazienti ESRD. Inoltre questi numeri aumenteranno del 165% entro
il 2050.
In questi ultimi due decenni la forma ambulatoriale (CAPD) della
dialisi peritoneale (DP) ha occupato una posizione ben consolidata
come opzione terapeutica per pazienti ESRD (1,2). Il sangue viene
purificato mediante lo scambio di sostanze chimiche fra il sangue
stesso e una soluzione iniettata nella cavità peritoneale.
La soluzione presente nella cavità peritoneale viene periodicamente
sostituita mediante infusioni o drenaggi eseguiti con l’ausilio
di una pompa esterna. Lo scambio di sostanze chimiche ha luogo
attraverso una rete di capillari che permeano il peritoneo (vedi
figura 1).
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Fig. 1
• Descrizione sinottica di dialisi peritoneale automatizzata
(APD).
• A synoptic description of Automated Peritoneal
Dialysis. |
Tuttavia si è riscontrata di recente una stabilizzazione
o anche una diminuzione nell’uso di questa terapia in molti
paesi (3). Fra i molti fattori che possono spiegare questa tendenza
si è ripetutamente osservato un elevato tasso di dropout.
Oggi gli insuccessi di molte tecniche non sono più dovuti
a episodi ricorrenti di peritonite ma ad alterazioni nelle caratteristiche
del trasporto attraverso la membrana peritoneale che portano al
drenaggio inefficace dei soluti di piccole dimensioni e/o dell’acqua
(3). La dialisi peritoneale automatizzata (APD) rappresenta un’alternativa
che non solo sembra più pratica per molti pazienti ma permette
anche di personalizzare la terapia rendendola più efficiente
o più biocompatibile.
Finora a causa della complessità delle sue prescrizioni
farmaceutiche e dell’allestimento l’APD non è
stata ampiamente accettata dal personale che si occupa di dialisi.
Per migliorare il consenso generale verso l’APD e la DP
abbiamo sviluppato un modello matematico che permette di ottimizzare
le terapie della DP, facilitando quindi l’uso di opzioni
terapeutiche più complesse. Riportiamo qui le varie sequenze
matematiche che hanno portato a questi sviluppi. Il nostro scopo
è di sviluppare una procedura che sia in grado di trovare
per ciascun paziente le dinamiche dei modelli di infusione e di
drenaggio che assicurino un’ottimale purificazione del sangue
e rimozione dell’acqua.
Per perseguire questo scopo si è allestito un modello matematico
per lo scambio di sostanze chimiche durante la DP, si è
convalidato questo modello secondo le misure raccolte dai pazienti
e infine si è studiata una metodologia per migliorare l’efficacia
della dialisi. Molte pubblicazioni descrivono gli scambi studiati
mediante l’applicazione di modelli matematici (4,5). Tutti
i modelli proposti sono fondamentalmente simili e sono certamente
stati derivati da equazioni che descrivono scambi di molte sostanze
chimiche attraverso una membrana che separa due soluzioni aventi
concentrazioni diverse. Iniziamo questo studio con un approccio
simile, ma proseguiamo proponendo equazioni che siano in grado
di dare una descrizione più accurata e realistica della
realtà. Questa nuova struttura matematica rende il nostro
modello adattabile e preciso per tutte le categorie di pazienti,
da quelli che hanno bassi livelli di trasporto a quelli i cui
livelli sono invece alti. Inoltre proponiamo un algoritmo generale
che è in grado di fornire un’approssimazione numerica
precisa a prescindere dalla complessità del modello matematico
stesso. L’elaborazione di questo ambiente di simulazione
(descritto in dettaglio alla voce (9) e sintetizzato nella figura
2) è il risultato di una collaborazione multidisciplinare
fruttuosa fra un socio in affari medico esperto di tecnica strumentale
(Debiotech s.a. Losanna) e soci esperti in clinica medica (Inselspital,
Berna, Gent University Hospital e l’Ospedale Le Molinette,
Torino) mirata a costruire il concetto, l’hardware e il
software necessari per assicurare una nuova e più efficace
terapia di dialisi peritoneale.
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Fig. 2
• L’impostazione dell’ambiente di simulazione
della dialisi peritoneale.
• The set up of the PD simulation environment. |
2. La metodologia
2.1 Un modello matematico per la DP
Nel corso della terapia di DP, lo scambio di sostanze chimiche
ha luogo attraverso una rete di capillari situata all’interno
della membrana peritoneale ripiegata. Per questo motivo la preparazione
di modelli geometrici del dominio che spieghino le variazioni
spaziali sarebbe estremamente difficile. Inoltre gli scambi si
svolgono con grande rapidità nel tempo a causa dell’alto
gradiente di concentrazione fra i due lati della membrana. Un
modello di raggruppamento spaziale che trascuri le variazioni
spaziali sembra quindi più adatto a studiare la cinetica
delle sostanze chimiche durante la terapia.
Il nostro modello considera uno scomparto che rappresenta il corpo
(b) e uno che rappresenta la cavità peritoneale del paziente
indicata con la lettera (d); sono separati da una membrana semipermeabile
che rappresenta la membrana peritoneale. Il secondo scomparto
è riempito di una soluzione contenente N sostanze chimiche
indicate con le lettere i=1,2,…N. Ipotizzando che le concentrazioni
siano uniformi nello spazio, le quantità fisiche che ci
interessano sono il volume della soluzione e la quantità
totale di ciascun soluto nei due scomparti, e cioè Vb,
Vd, Vb*cbi, Vd*cbi dove cbi e cdi sono le concentrazioni (massa
di soluto per volume di soluzione). L’interazione fra i
due scomparti è regolata dalle equazioni che indicano il
flusso del solvente Jv e del soluto Jsi attraverso la membrana.
Un modello matematico dei flussi di solvente e di soluto che ha
riscontrato un ampio consenso è stato formulato da Kedem
e Katchalsky (6). In questo modello la membrana è caratterizzata
da una serie di pori che permettono lo scambio di solvente e di
soluti fra i due scomparti. I pori possono essere suddivisi in
varie classi che indichiamo con l’indice J=1, ...M a seconda
della loro dimensione. Introduciamo Lp e Pi, la conduttività
idraulica e la permeabilità della membrana relativi alla
i-esima molecola. Poi consideriamo la legge della filtrazione
di Starling secondo la quale il flusso del solvente attraverso
ciascuna classe di pori della membrana è proporzionale
alla differenza di pressione fra i due scomparti. Il flusso totale
del solvente è la somma dei contributi di ciascuna classe
di pori. D’altra parte la pressione si divide in due parti,
la pressione statica e la pressione osmotica. Quest’ultima
dipende dalla concentrazione del soluto nei due lati della membrana,
secondo la legge di Van’t Hoff. Inoltre, secondo i punti
(7,8) il flusso del soluto Jsi può essere interpretato
come la somma di un valore di diffusione (a seconda del salto
di concentrazione attraverso la membrana) e di un valore di trasporto
(definito come il prodotto del flusso efficace di solvente e della
concentrazione media all’interno della membrana). Applicando
queste leggi fisiche possiamo determinare Jv e Jsi e ci troviamo
con un sistema di 2N+2 equazioni che descrivono il tasso di variazione
delle incognite Vb, Vd, Vb*cbi, Vd*cbi l=1,…N.
Per ulteriori dettagli sulla derivazione del modello si veda la
teoria del trasporto di massa attraverso le membrane (6,7,8).
L’impostazione matematica generale che abbiamo presentato
in questa sede permette l’applicazione del nostro modello
a numerose sostanze chimiche, con limitazioni molto deboli. In
particolare, il nostro modello tiene conto delle sostanze chimiche
basilari considerate nella dialisi, quali l’urea, il glucosio
e la creatinina. Inoltre si può anche applicare al sodio,
per studiare il drenaggio del sodio, oppure ai polimeri grandi,
che oggi rappresentano un’alternativa al glucosio negli
scambi di lunga durata della soluzione di dialisi (dialisato).
Purtroppo la complessità del modello non ci permette di
risolvere le sue equazioni in modo esatto (con una formula esplicita
per le variabili incognite) senza ricorrere a eccessive semplificazioni.
A
questo scopo, Pyle Vonesh et al.(4) hanno trovato una soluzione
analitica del cosiddetto modello a due scomparti (two compartment
model) in seguito ad adeguate semplificazioni. Un approccio alternativo
consiste nell’approssimare direttamente la soluzione del
modello mediante tecniche numeriche dal momento che l’evoluzione
veloce di computer e di algoritmi ha reso possibile la creazione
di modelli fisici più dettagliati. Seguendo questa linea
applichiamo un metodo efficiente, stabile ed accurato che risulta
essere estremamente efficace. Difatti la simulazione di una completa
terapia di DP richiede 51 ms su un processore Pentium IV a 2GHz.
3. I risultati
3.1. La prescrizione farmaceutica nella DP
Lo scopo del modello matematico che noi proponiamo è di
fornire ai medici informazioni che li aiutino a prescrivere una
terapia di DP fatta su misura per ogni paziente. Risulta essenziale
mantenere l’estrema flessibilità del modello matematico
verso l’esperienza clinica stabilita e le necessità
cliniche. Nelle sezioni seguenti descriveremo alcune caratteristiche
del nostro modello che lo rendono facilmente adattabile alle necessità
dell’utente.
3.2 Modelli a pori uguali (isopori) e a tre pori
Il nostro modello matematico comprende le due categorie principali
di modelli di DP elaborate finora: il modello isoporo (da Vonesh
et al. (4) e il modello a tre pori. Nel modello isoporo lo scambio
attraverso il peritoneo ha luogo attraverso un unico percorso,
precisamente attraverso un’unica classe di pori. Il modello
isoporo si può ricavare dalle nostre equazioni restringendo
l’indice j ad un unico valore j=1 associato all’unica
classe di pori considerata. Il modello a tre pori proposto da
Rippe (5) è un altro caso particolare considerato dal nostro
modello generale a due scomparti per il caso specifico di tre
gruppi di pori, j=1,2,3. In quest’ultimo caso teniamo conto
degli scambi attraverso i pori di misura media, i pori grandi
(che spiegano lo scambio di molecole grandi come le proteine)
e i pori ultra piccoli (che spiegano lo scambio dell’acqua).
Il modello a tre pori può prevedere la quantità
di fluido drenato dal paziente in modo più preciso del
modello isoporo(5). Dal momento che il numero di pori non ha limiti,
le nostre simulazioni al computer possono considerare sia il modello
a tre pori che quello isoporo in modo semplice e automatico.
3.3. Profilo terapeutico generale
Un altro vantaggio del metodo numerico elaborato da noi è
la facilità con cui spiega profili di infusione-drenaggio
molto generali per definire una terapia specifica attraverso la
definizione di input adeguati per l’apparecchio di dialisi
peritoneale (detto “cycler”) che esegue la terapia.
Molti profili terapeutici come la CAPD (dialisi peritoneale ambulatoriale
continua), la CCPD (dialisi peritoneale a ciclo continuo), la
TPD (dialisi peritoneale tidal), la NPD (dialisi peritoneale notturna)
e l’APD (dialisi peritoneale automatizzata) sono stati considerati.
Quindi uno strumento moderno per la simulazione della dialisi
peritoneale dev’essere in grado di determinare l’efficienza
di tutte le terapie suddette. Inoltre il nostro modello può
facilmente spiegare i vari limiti imposti dai medici, come la
durata totale della terapia prescritta e il volume del dialisato
totale. Difatti è possibile definire un modello generale
di infusione-drenaggio che rappresenti tutte le suddette terapie
mediante l’impostazione degli input del cycler che esegue
la terapia. Questa nuova struttura per la prescrizione della DP
si chiama DPD (dialisi peritoneale dinamica).
3.4. Quantificazione dell’efficacia della terapia
L’esecuzione di una simulazione numerica della DP fornisce
i valori delle quantità Vb, Vd, cbi, cbi in ogni momento,
permettendo quindi di calcolare l’efficacia della terapia.
Per quantificare l’efficacia della DP i medici devono concentrarsi
su due molecole, l’urea e la creatinina. Si deve anche tener
conto dell’ultrafiltrazione o della quantità netta
di fluido drenato durante la terapia. Di conseguenza, una terapia
efficace è caratterizzata da un adeguato equilibrio dei
seguenti indicatori:
• l’urea normalizzata estratta in una settimana, indicato
con KT/Vurea
• il clearance della creatinina, indicato con Clcreat
• la quantità netta di fluido drenato durante la
terapia, chiamata ultrafiltrazione (UF).
Da un punto di vista quantitativo definiamo il parametro di efficacia
(Eff) come la combinazione pesata degli indicatori precedenti,
e cioè:
Eff=w1*KT/Vurea+w2*Clcreat+w3*UF,
in cui w1, w2 e w3 sono i coefficienti di ponderazione adatti
che soddisfano l’equazione w1+w2+w3=1, che il medico ha
la possibilità di scegliere. Inoltre osserviamo che nonostante
la KT/Vurea, la Clcreat e l’ultrafiltrazione siano gli indicatori
più usati per identificare l’efficacia della terapia,
non siamo limitati a queste scelte e l’elevata flessibilità
dell’approccio di simulazione numerica permette di introdurre
nuovi indicatori. In questa prospettiva le quantità di
glucosio e di sodio assorbite dal paziente formano il dialisato
durante la terapia, quali fattori aggiuntivi di valutazione dell’efficacia
della DP.
Il software di simulazione numerica permette di calcolare l’efficacia
della terapia per vari valori di input, ad esempio per vari punti
all’interno della seguente gamma: 4 litri<Vtot<16
litri e 4 ore<Ttot<10 ore. I dati risultanti vengono
sommati in tabelle, riportate nella figura 3, che descrive la
tendenza dell’ultrafiltrazione della KT/Vurea o degli altri
indicatori per ciascun paziente. Questo punto di vista globale
dell’esito della terapia realizzata in modo paziente-specifico
può veramente contribuire a stabilire una prescrizione
per la terapia di DP di ciascun paziente.
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Fig. 3
• Grafici che sintetizzano la performance della dialisi
peritoneale per un paziente specifico. Si possono considerare
vari indicatori di efficacia. La KT/Vurea è riportata
in alto mentre il drenaggio di sodio è riportato in
basso per varie combinazioni di tempo totale e di volume totale.
• Charts summarizing the peritoneal dialysis performance
for a specific patient. Several efficacy indicators can be
considered, KT/Vurea is reported at the top while sodium removal
is reported at the bottom for several combinations of total
time and total volume. |
4. Nuove applicazioni
4.1 Ottimizzazione computerizzata della DP
La dialisi peritoneale dinamica (DPD) è uno strumento potente
per migliorare la terapia in dialisi peritoneale dei singoli pazienti.
Tuttavia, dal momento che questa terapia gode di un maggior numero
di gradi di libertà rispetto alle più tradizionali
CCPD e APD, la prescrizione di tale terapia ad un paziente specifico
può rappresentare una sfida. La prescrizione di un profilo
DPD non è intuitiva né può essere fornita
da calcoli manuali. Per questi motivi gli algoritmi matematici
e in particolare l’ottimizzazione matematica sono strumenti
essenziali per permettere ai medici di sfruttare i vantaggi della
DPD nei pazienti. Per realizzare il nostro obiettivo consideriamo
una strategia di ottimizzazione multi oggettiva che permette di
tener conto di vari fattori di peso diverso e di cercare il limite
massimo di alcuni di essi e il limite minimo di altri. Infatti
abbiamo introdotto una definizione molto generale dell’efficacia
della dialisi che comprende il clearance dell’urea, il clearance
della creatinina e l’ultrafiltrazione. Inoltre questa definizione
può diventare ancora più generale e flessibile nel
contesto dell’ottimizzazione multi oggettiva tenendo conto
degli effetti negativi di una nuova somministrazione di sodio
e dell’esposizione al glucosio. Infine tutti questi aspetti
dovrebbero essere posti all’interno di una struttura matematica
rigorosa. A questo scopo definiamo u il vettore che indica i parametri
di controllo che definiscono lo schema di infusione-sosta-drenaggio
e consideriamo Eff(u) il rapporto fra l’efficacia della
terapia e il vettore u dei parametri di controllo. Allora il problema
del controllo può essere formulato come segue:
trovare u in modo che uopt = maxuEff(u)
con i seguenti limiti sullo schema di infusione-sosta-drenaggio:
• non si deve superare la durata totale della terapia
• si deve sfruttare appieno la quantità totale del
dialisato
• si deve svuotare la cavità peritoneale al termine
della terapia.
L’algoritmo di ottimizzazione consiste in un processo iterativo
che inizia con un uo scelto a caso (corrispondente alla terapia
standard, ad esempio ad un’APD) e genera una sequenza di
iterazioni un con n=1,2… (corrispondente a vari casi della
terapia di DPD) che termina quando non si può procedere
oltre o quando il punto di efficacia massima è stato approssimato
in modo abbastanza preciso. Nel nostro caso questi algoritmi richiedono
l’esecuzione di una simulazione numerica della DP ad ogni
iterazione per i vari valori del vettore u e la ricerca della
Eff(u) massima seguendo una sequenza di istruzioni ben precisa.
Forniamo una rappresentazione grafica dell’algoritmo di
ottimizzazione nella figura 4. In questo caso abbiamo applicato
l’algoritmo all’ottimizzazione della KT/Vurea di una
serie generale di schemi di infusione-sosta-drenaggio descritti
dalla frequenza degli scambi (rappresentati dal parametro?) e
la frazione di volume scambiata rappresentata dal parametro ?).
Ciascun punto sul grafico riportato nella fig. 4 rappresenta una
combinazione diversa dei parametri? e? corrispondenti ad uno schema
di infusione-sosta-drenaggio di forma particolare. Data una gamma
di variazioni di? e di?, rappresentiamo su ciascun grafico i livelli
di Eff=KT/Vurea in modo da evidenziare la zona dove KT/Vurea è
massima per un dato paziente. Il valore n=10,30 evidenzia le sequenze
dell’algoritmo di ottimizzazione applicate per ottenere
un valore approssimativo di un massimo locale dell’EFF.
Osserviamo che il massimo viene approssimato con una precisione
soddisfacente dopo 30 iterazioni.
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Fig. 4
• Rappresentazione grafica dell'algoritmo di
ottimizzazione applicato alla massimizzazione della KT/Vurea
rispetto ai parametri a e ß che determinano la forma
dello schema di infusione-sosta-drenaggio. Le linee colorate
rappresentano i livelli di efficacia (KT/Vurea) calcolati
per un paziente specifico. I colori caldi rappresentano i
picchi e i colori freddi invece le zone di bassa efficacia.
La linea rossa dimostra i passaggi dell'algoritmo di ottimizzazione
iterativa che ricava i picchi di efficacia da una più
ampia gamma di terapie DPD caratterizzate da diversi valori
di a e ß.
• graphical representation of the optimization algorithm
applied to the maximization of KT/Vurea with respect to the
parameters a and ß that govern the shape of the injection-dwell-extraction
pattern. The color lines represent the levels of efficacy
(KT/Vurea) computed for a specific patient. Hor colors represent
peaks while cold colors represent regions of low efficacy.
The red line shows the steps of the iterative optimization
algorithm that seeks the peaks of efficacy among a wide range
of DPD therapies, characterized by different values of a and
ß. |
4.2 Miglioramento potenziale
Abbiamo infine osservato che l’esempio dell’ottimizzazione
della KT/Vurea può essere generalizzato in vari modi. In
primo luogo si può considerare una descrizione più
generalizzata dello schema di infusione-sosta-drenaggio aumentando
la serie di parametri di controllo. Inoltre, l’algoritmo
di ottimizzazione può affrontare la massimizzazione di
alcuni fattori e la minimizzazione di altri, come ad esempio l’esposizione
al glucosio o la nuova somministrazione di sodio. Questa procedura
di ottimizzazione fornisce lo schema di infusione-sosta-drenaggio
che assicura un equilibrio adeguato fra l’elevata efficacia
del drenaggio di piccoli soluti e la bassa esposizione al glucosio
e una ridotta risomministrazione di sodio. Questo dato può
essere molto utile nell’evidenziare la terapia più
adatta per un dato paziente.
Conclusioni
Si pensa che il nuovo ambiente di simulazione descritto diventerà
un metodo molto interessante per rivedere la possibilità
di svolgere la terapia di DP a casa, in particolar modo usando
la strategia di ottimizzazione che il metodo offre. Grazie a questo
sistema i pazienti in DP potrebbero godere di un maggior periodo
di flessibilità e comodità e di una maggior qualità
di vita. D’altra parte, dal punto di vista neurologico questo
sistema fornisce informazioni quantitative sulla performance di
una terapia di DP specifica.
Alfio Quarteroni
MOX, Dipartimento di Matematica,
Politecnico di Milano CMCS
(Chair of Modeling and
Scientific Computing), EPFL, Lausanne.
