Hemapoietic stem cells in cancer therapy

C. C. Stella

I meccanismi di apoptosi sregolata svolgono dei ruoli fondamentali nella patogenesi e nella progressione dei tumori e permettono alle cellule neoplastiche di prolungare il proprio ciclo vitale e eventualmente di acquisire una chemio e radio resistenza. Quindi, i percorsi apoptotici rappresentano dei target terapeutici interessanti nel ristabilire la sensibilità apoptosica delle cellule maligne o nell’attivare gli agonisti dell’apoptosi. Per modulare i geni apoptotici e le proteine, si possono prevedere molte strategie mirate ai percorsi intrinseci (Bcl-2, Bcl-XL), estrinseci (DR4, DR5, FLIP) o convergenti (cIAP2) dell’apoptosi. L’uso delle molecole ricombinanti per mirare ai percorsi apoptotici può essere ostacolato da vari limiti, compresi la tossicità sistemica, un’emivita breve e la resistenza tumorale. Per superare tali limiti e per mirare in modo specifico alle cellule tumorali, si stanno attualmente applicando approcci di trasferimento genico mediati da adenovirus. Tuttavia, una terapia genica efficace basata sull’adenovettore dipende in larga misura dall’infezione efficiente delle cellule tumorali target, come pure dalla capacità di sfuggire al clearance immunitario. Inoltre si devono ancora affrontare molte questioni di sicurezza e di tossicità dell’iniezione sistemica degli adenovettori. Per superare gli aspetti negativi associati alla somministrazione sistemica di adenovettori terapeutici, è possibile ipotizzare di impacchettare gli adenovettori all’interno delle cellule che fungono da vettori primari di consegna. Queste cellule non solo proteggerebbero gli adenovettori finché non raggiungono i siti di crescita tumorale, ma permetterebbero un targeting dei vettori molto efficiente. Vari tipi cellulari si legano preferibilmente ai tumori per cui si possono caricare di artefatti che producono molecole anticancro. A causa di queste caratteristiche di legami preferenziali, le cellule CD34+, le natural killer e le cellule staminali mesenchimali sono dei candidati interessanti al ruolo di vettori di consegna delle molecole anticancro. In seguito all’infusione endovenosa, ciascun tipo cellulare manifesta proprietà di legame ben distinte (es. la capacità delle cellule CD34+ di colonizzare in modo permanente il midollo osseo). Queste proprietà di legame sono strettamente associate all’espressione dei recettori di adesione, che interagiscono con ligandi specifici espressi nelle cellule stromali che risiedono all’interno del microambiente del midollo osseo come pure nel microambiente del tumore. Si parlerà anche dei modelli usati in vitro e in vivo per valutare il potenziale dei diversi tipi cellulari come vettori di consegna mirata degli agenti anticancro.

Carmelo C.Stella, A. M. Gianni
“Cristina Gandini” Medical Oncology Unit,
National Tumor Institute, Milan, and Chair of Medical Oncology,
University of Milano,
Milan, Ital

N.M.A. transplant as a novel immune
approach for the treatment of solid tumors

A. Capaldi

L’esistenza di un effetto graft versus tumor (GVT) dei linfociti T derivati dai donatori dopo il trapianto allogenico ematopoietico delle cellule staminali (HCT) è stata ben stabilita come componente critica del successo della procedura in molti tumori maligni ematologici
Benché sia stato postulato che è possibile generare un effetto GVT anche nei pazienti affetti da tumori solidi refrattari, la morbosità dell’HCT allogenico tradizionale ha limitato le indagini in queste patologie. Regimi allogenici non mieloablativi introdotti di recente hanno dimostrato un notevole calo della morbosità e della mortalità associata ai trapianti pur mantenendo un GVT potente. Sulla base di questo, è diventato possibile esplorare in modo dettagliato l’esistenza dell’alloreattività anche nei tumori solidi.
Questo approccio è stato usato in molti tumori solidi confermando l’esistenza di un effetto trapianto vs tumore solido. Su queste basi sarà importante ottimizzare la procedura per ridurre ulteriormente la morbosità e per guidare in modo più specifico l’attività allogenica dei linfociti T.

A. Capaldi, D. Caravelli,
F. Carnevale Schianca, M. Aglietta
Department of Oncology
and Hematology, IRCC Candiolo
Turin, Italy

 

Reduced intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematological
malignancies

G. Lambertenghi

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche è un potenziale trattamento curativo per i tumori maligni ematologici e non, ma può essere associato ad elevati tassi di mortalità associata ai trapianti (TRM), soprattutto nei pazienti più anziani o in quelli affetti da altre condizioni mediche concomitanti.
Siccome l’età media al momento della diagnosi dei pazienti affetti da leucemie acute e croniche, linfomi, mieloma multiplo o sindromi mielodisplastiche varia da 65 a 70 anni, sono stati sviluppati dei regimi di condizionamento a ridotta-intensità (RIC) per ridurre il TRM, per realizzare il trapianto da donatore e l’uso del sistema graft-versus-tumor (GVT) per eradicare la malattia.
Le prove più dirette dell’effetto GVT sono state fornite dai risultati ottenuti dall’infusione dei linfociti di donatori nei pazienti che presentavano una ricaduta in seguito ad un trapianto allogenico. Sono stati riferiti numerosi regimi RIC, compreso il TBI a basso dosaggio, la fludarabina combinata con la ciclofosfamide e la fludarabina combinata con il melfalan. L’esperienza preliminare in vari centri ha dimostrato che l’aggiunta di Campath-1G prima del trapianto riduce la gravità del GVHD acuto e cronico.
Di tutte le neoplasie ematologiche, la leucemia mieloide cronica è probabilmente la più sensibile alla regolazione immunitaria, per cui il trapianto in regime RIC può essere una soluzione per i pazienti che non sono in grado di tollerare il trapianto allogenico tradizionale. L’esperienza clinica preliminare ha dato prova che un trapianto di successo con un TRM relativamente basso si può ottenere nei pazienti più anziani affetti da leucemia mieloide acuta in completa remissione o nelle sindromi mielodisplastiche a basso rischio. In modo analogo, i pochi dati disponibili sull’ALL dimostrano che il regime RIC può essere seguito nei pazienti più anziani, e il GVHD può svolgere un certo ruolo nel controllo della malattia.
Nel mieloma multiplo si può ottenere un trapianto ematopietico completo da donatore usando il regime RIC con un TRM minimo. Tuttavia i risultati migliori si ottengono quando il RIC viene preceduto da un trapianto autologo.
Il trapianto in regime RIC può essere un approccio promettente per i pazienti più anziani con un CLL in fase avanzata poiché la cinetica della crescita delle cellule tumorali fornisce il tempo necessario perchè il trapianto produca un effetto GVT. Prove più estese sono tuttora in corso per determinare il tempo ottimale di questa procedura nel corso della malattia e per valutare l’impatto dei fattori di rischio biologico e clinici sull’esito anche nei pazienti più giovani. In modo analogo i risultati sono particolarmente promettenti nei pazienti con linfomi non-Hodgkin di basso grado che hanno una malattia significativa o presentano ricadute dopo un autotrapianto a dose elevata, dal momento che l’effetto GVT appare adeguato per superare la lenta crescita del tumore soprattutto nei pazienti affetti da una patologia chemiosensibile.
Nei linfomi non-Hodgkin di grado elevato invece il trapianto in regime RIC è solo indicato nei pazienti con una patologia minima, dal momento che i regimi non sono in grado di controllare la malattia rapidamente proliferante o resistente.
Negli stadi avanzati il trapianto autologo con dosi elevate somministrate in contemporanea seguiti da un allotrapianto in regime RIC può aumentare la risposta e ritardare o prevenire la ricaduta.
Concludendo il trapianto allogenico in regime RIC è una modalità di trattamento promettente per i pazienti più anziani che presentano vari tumori maligni ematopoietici. Il TRM è accettabile e l’esito complessivo è almeno tanto buono quanto un trapianto convenzionale. Infezioni precoci e tardive e il cGVHD restano ancora una causa significativa di morbosità e di mortalità in molti regimi RIC attualmente in uso.

Lambertenghi Deliliers G.,
Dipartimento di Ematologia e Oncologia,
Fondazione Ospedale Maggiore
e Università degli Studi di Milano,
Italy.