L’invecchiamento
della popolazione è caratterizzato dall’aumento prevalente
degli ultraottantenni (oldest old). In questo gruppo di soggetti
è estremamente frequente la cosiddetta sindrome clinica
da fragilità. Essa esprime una condizione di estrema instabilità
omeostatica che mette l’anziano a rischio di gravi complicanze,
perdita dell’autosufficienza, istituzionalizzazione e morte
anche per eventi di per sé di modesta entità. Nei
confronti dell’anziano fragile la medicina geriatrica propone
una originale metodologia di valutazione, la cosiddetta valutazione
multidimensionale (VMD), ed un modello di assistenza continuativa
(AC) che si sono dimostrati in grado non solo di ridurre il numero
di ricoveri in ospedale ed in istituzioni residenziali,
con conseguente riduzione dei costi sanitari, ma anche di migliorare
la qualità della vita del paziente. L’efficacia del
modello di AC è però subordinata:
1) all’attivazione di tutti i servizi necessari all’anziano
fragile, sia in ospedale che nel territorio;
2) al loro coordinamento da parte di una unità di valutazione
geriatrica (UVG) che ha il compito di elaborare il piano individualizzato
di assistenza, indirizzare il paziente nelle strutture e servizi
previsti dall’AC e verificare l’efficacia degli interventi;
3) all’utilizzazione della VMD in tutti gli ambiti assistenziali;
4) alla specifica formazione gerontologico-geriatrica di tutti
gli operatori.
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Fig. 1 Un
caso "estremo" di anziano fragile: "…
paziente storicamente ignorato dalla medicina tradizionale,
in quanto numericamente irrilevante, non gratificante sul
piano professionale, perché inguaribile, "scomodo"
da gestire da parte delle strutture sanitarie ed assistenziali,
anche perché spesso disturbante …" (Senin
U., 1999). |
Scrive Hazzard,
editore del più autorevole trattato di medicina geriatrica:
“Alla domanda: chi è il tipico paziente geriatrico?
La risposta è: pensa al più anziano, al più
malato, al più complicato ed al più fragile
dei tuoi pazienti… affetto di solito da multiple malattie,
la cui presentazione è spesso atipica, e portatore
di deficit funzionali. I suoi problemi di salute sono cronici,
progressivi, solo in parte reversibili..” (1999)
(Fig. 1).
Analogamente, afferma Linda Fried, direttrice del Centro sull’Invecchiamento
della John’s Hopkins University di Baltimora (USA):
“La identificazione, la valutazione ed il trattamento
dell’anziano fragile costituiscono il fondamento della
medicina geriatrica” (2001). |
La storia della medicina è contrassegnata dalla continua
comparsa di nuove entità cliniche alle quali viene attribuita
una denominazione che precede le ricerche che portano alla conoscenza
della loro esatta natura. Tipici esempi recenti sono quelli della
NASH (Non-Alcoholic Steato-Hepatitis) e dell’AIDS (Acquired
Immuno-Deficency Syndrome). Oggi, a causa del rapido invecchiamento
della popolazione che si sta realizzando a partire dalla seconda
metà del XX secolo, a proporsi sempre più all’attenzione
di chi lavora nei servizi e nelle strutture sanitarie è
l’anziano con fragilità, entità clinica
individuata e descritta dalla medicina geriatrica negli ultimi
15-20 anni.
Essa colpisce una percentuale significativa della popolazione
anziana, e soprattutto di quella più anziana, con un forte
impatto sul nostro “welfare” per la grande
necessità di risposte ai bisogni assistenziali che i pazienti
che ne sono affetti richiedono e sempre più richiederanno
in futuro.
Sulla base di quanto affermato dai più autorevoli esponenti
nel mondo della medicina geriatrica, l’anziano fragile
è il paziente geriatrico. E’ infatti su questo
paziente che essa ha
costruito un patrimonio di conoscenze scientifiche, ha elaborato
una specifica metodologia di valutazione, - la cosiddetta valutazione
multidimensionale - e proposto e sperimentato idonei modelli di
cura.
Ed aggiunge infine Morley, direttore del dipartimento di Geriatria
dell’Università di St. Louis, (USA): "E’
nella gestione del fragile che la geriatria trova massima espressione
anche perché è questo il soggetto che di più
sfugge all’attenzione dell’internista e degli altri
specialisti" (2002). D’altro canto si tratta di
un paziente storicamente ignorato dalla medicina tradizionale,
non solo perché fino al recente passato numericamente irrilevante,
ma anche e soprattutto in quanto “scientificamente”
non interessante, né gratificante sul piano professionale,
perché di fatto inguaribile, “disturbante”
e scomodo da gestire da parte delle strutture sanitarie ed assistenziali.
Sebbene non esista unanime accordo sulla sua definizione, il clinico
esperto è in grado di riconoscere l’anziano fragile.
Scrive Hazzard (2004) "… un uomo, o più
spesso una donna, che vive sul filo del rasoio, in bilico tra
il mantenimento della propria indipendenza e il rischio di una
tragica cascata di eventi patologici, disabilità
e complicanze, che troppo spesso si dimostrano irreversibili,
rappresentando i più complessi problemi che i medici e
tutte le figure professionali sanitarie si trovano a dover affrontare…Si
tratta di un’enorme sfida in quanto la coesistenza di molteplici
patologie croniche e progressive è la regola, mentre problemi
semplici, che si risolvono spontaneamente o che facilmente si
curano, rappresentano l’eccezione… Inoltre queste
patologie, interagendo tra loro, si presentano in maniera atipica
o non specifica, rendendo “oscuro” ogni tentativo
di formulare una diagnosi precisa……si tratta di soggetti
nei quali la riduzione della riserva funzionale e le limitate
capacità di recupero aumentano il rischio di dimagrimento
e malnutrizione, disidratazione, reazioni avverse a farmaci, ad
interventi medici e chirurgici… La complessa rete di interazione
di tutti questi fattori frequentemente è causa della comparsa
di una o più sindromi geriatriche che, forse, più
di qualsiasi altro elemento individuano la geriatria come specialità
medica: confusione, cadute e fratture, incontinenza urinaria,
depressione, demenza, per individuarne solo alcune".
Dal punto di vista operativo l’anziano fragile è
di regola un soggetto di età avanzata o molto avanzata,
affetto da multiple patologie croniche, clinicamente instabile,
frequentemente disabile, nel quale sono spesso presenti problematiche
di tipo socio-economico, quali soprattutto solitudine e povertà
(Fig. 2).
| 
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| Fig.
2 L’anziano fragile: i domini della fragilità. |
LA DIMENSIONE EPIDEMIOLOGICA
La prevalenza dei pazienti fragili nella popolazione anziana varia
a seconda dei criteri utilizzati. In uno studio longitudinale
condotto negli USA su un campione di circa 5000 ultrasessantacinquenni
viventi a domicilio, (Cardiovascular Health Study 1989), è
risultato "fragile" il 7%, con una incidenza
a tre anni del 7% (esclusi però i malati di Parkinson,
con deterioramento mentale e depressione). Questi pazienti presentavano
un rischio di mortalità, cadute, ospedalizzazione e disabilità
significativamente maggiore rispetto ai "non fragili"
(Fig. 3). Dallo stesso studio è
emerso che la prevalenza aumentava in modo esponenziale con l’avanzare
dell’età, interessando il 3% dei soggetti tra 65
e 70 anni ma ben il 26% tra 85 e gli 89, essendo maggiore nel
sesso femminile rispetto a quello maschile (7% versus 5%). Secondo
l’Associazione Medica Americana circa il 40% degli ultraottantenni
è portatore di fragilità, così come sarebbe
fragile la stragrande maggioranza degli 1,6 milioni di anziani
ospiti nelle strutture residenziali degli USA.
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| Fig.
3 Rischio di eventi avversi nell’anziano fragile
rispetto al non fragile al termine di 3 anni di osservazione
longitudinale (Fried LP. 2001). |
FISIOPATOLOGIA DELLA FRAGILITÀ
La fragilità rappresenterebbe il risultato finale
di un processo di accelerato decadimento psico-fisico che, una
volta innescato, tende a progredire. Esiste ampio accordo sul
fatto che la fragilità sia l’espressione di un’estrema
precarietà omeostatica dell’organismo dovuta alla
contemporanea compromissione di più sistemi anatomo-funzionali
indotta dal sommarsi agli effetti dell’invecchiamento dei
danni conseguenti ad uno stile di vita inadeguato ed a malattie
in atto o subite nel corso della vita (Fig. 4).
Sono questi i motivi per cui l’anziano fragile è
un paziente che si lascia caratterizzare per l’incapacità
a reagire efficacemente ad eventi che turbano il suo già
precario equilibrio, quali ad esempio una temperatura ambientale
inusualmente elevata, il riacutizzarsi di una malattia cronica,
l’instaurarsi di una malattia acuta anche se di modesta
entità, un evento traumatico sia di natura fisica che psichica,
un procedimento diagnostico incongruo o condotto senza la dovuta
cautela, un intervento terapeutico inappropriato. Naturalmente,
tanto maggiore è il grado di fragilità, tanto maggiore
è il rischio che fattori, anche banali, inneschino nel
volgere di breve tempo una catena di eventi ad esito catastrofico
(il cosiddetto "scompenso a cascata") (Fig.
5).
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| Fig.
4 Fattori intrinseci ed estrinseci della fragilità. |
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Fig.
5 Lo scompenso a cascata nell’anziano fragile.
*IVU: infezione vie urinarie. |
DETERMINANTI DELLA FRAGILITÀ
Un ruolo centrale nel determinismo della condizione di
fragilità viene oggi attribuito ad una riduzione della
massa muscolare (sarcopenia) di entità tale da compromettere
in misura significativa le funzioni a cui essa è fisiologicamente
deputata (Fig. 6). È stato infatti
dimostrato che una marcata sarcopenia si accompagna a : riduzione
della forza, potenza e resistenza muscolare; riduzione del metabolismo
basale ed aumento della massa grassa; accelerazione della perdita
di massa ossea; instabilità posturale; minore capacità
di termoregolazione. A tali fenomeni conseguono: aumentato rischio
di declino funzionale, cadute e fratture, ipotermia ed ipertermia,
malattie cardiovascolari. All’instaurarsi della fragilità
concorre anche la progressiva disregolazione di alcuni sistemi
neuroendocrini. In particolare risulterebpensation bero compromessi:
- l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, la cui alterata
funzionalità comporterebbe un incremento cronico della
cortisolemia, a cui conseguirebbe una progressiva resistenza insulinica,
una riduzione delle difese immunitarie, una neurodegenerazione
ippocampale, alle quali ricondurre l’aumento del catabolismo
muscolare, del rischio cardiovascolare, del rischio infettivo
e di deterioramento mentale;
- il sistema simpatico, la cui aumentata attività
basale contribuirebbe all’incremento della cortisolemia;
gli ormoni anabolizzanti, - in particolare quelli sessuali, il
GH ed il DHEAS -, la cui riduzione accelererebbe la perdita di
massa muscolare ed ossea. Anche il sistema immunitario
verrebbe chiamato in causa dal momento che alcuni studi hanno
documentato negli anziani fragili rispetto ai non fragili una
maggiore vulnerabilità nei confronti delle infezioni e
più elevati indici d’infiammazione espressi da un
incremento di citochine quali IL-6 e TNF-a.
Sulla base di questi dati, è stata recentemente avanzata
l’ipotesi che all’origine della fragilità ci
sia anche uno stato proinfiammatorio cronico al quale
in parte ricondurre l’accelerato catabolismo muscolare,
l’aumentata stimolazione dell’asse adreno-corticale,
così come un’aumentata sintesi di un potente agente
anoressizzante il corticotropin releasing factor (CRF). Altri
meccanismi biologici sarebbero comunque coinvolti nel determinismo
della fragilità dal momento che tale condizione è
spesso caratterizzata anche da presenza di anemia, bassi livelli
di albumina e proteine totali, ipocolesterolemia ed altri segni
di malnutrizione calorico-proteico, più elevati livelli
di osmolarità plasmatica, elevati livelli di D-dimero,
indicatore di fibrinolisi ed espressione di un’attivazione
inappropriata della coagulazione, condizione questa che si è
dimostrata essere correlata nell’anziano ad aumentato rischio
di declino funzionale e mortalità. Il convincimento è
che l’anziano arrivi a tale condizione dopo un lungo percorso
che passa attraverso fasi progressive, quale risultato di una
sinergia negativa di numerosi fattori - infiammatori, metabolici,
endocrini, funzionali, psicologici, ecc. – che, accentuando
la perdita conseguente all’invecchiamento delle capacità
omeostatiche dei differenti organi ed apparati, ed in particolare
di quelle dei grandi sistemi integrativi (immunitario, psiconeuroendocrino),
portano il soggetto verso una condizione di sempre maggiore vulnerabilità.
| 
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Fig.
6 Sarcopenia e fragilità: meccanismi patogenetici
proposti.
CV: cardiovascolare
CNTF: ciliary neurotrophic factor;
INF: interferon |
CLINICA DELLA FRAGILITÀ
Da un analisi della letteratura sull’argomento la condizione
di fragilità dal punto di vista clinico si lascia così
caratterizzare:
- elevata suscettibilità a sviluppare malattie acute che
si esprimono con quadri clinici atipici (confusione mentale, instabilità
posturale e cadute);
- ridotta capacità motoria fino alla immobilità
per una grave astenia ed adinamia non completamente giustificate
dalle patologie presenti;
- fluttuazioni rapide dello stato di salute anche nell’ambito
della stessa giornata, con spiccata tendenza a sviluppare complicanze
(scompenso a cascata) (Fig. 5);
- elevato rischio iatrogeno e di eventi avversi;
- lenta capacità di recupero, comunque quasi sempre parziale;
- continua richiesta di intervento medico, frequenti e ripetute
ospedalizzazioni, necessità di assistenza continuativa;
- alto rischio di mortalità.
Si tratta di pazienti la cui gestione, data l’elevata complessità,
estrema instabilità e vulnerabilità, richiede una
solida cultura gerontologica, una grande preparazione clinica
congiunta al "buon senso", un’esperienza
profondamente maturata, ma dove l’aspetto "motivazionale"
gioca un ruolo fondamentale. Pazienti nei confronti dei quali
le uniche possibilità di ottenere significativi risultati
sono però affidate non solo alla sistematica applicazione
dei principi e della metodologia di valutazione ed intervento
propri della medicina
geriatrica, ma anche alla presenza di una rete intergrata di strutture
e servizi, sia ospedalieri che territoriali, specificamente progettati
ed organizzati.
LA REALTÀ ASSISTENZIALE IN ITALIA
L’organizzazione socio-sanitaria attuale è
espressione di una società che aveva bisogni assistenziali
diversi, determinati primariamente dalle malattie acute
infettive che falcidiavano la popolazione infantile e giovane
adulta, laddove, quando presente, la cronicità era solamente
di breve durata e la disabilità sostanzialmente si identificava
negli invalidi di guerra o civili. La popolazione anziana, e soprattutto
molto anziana, era numericamente irrilevante e quando si ammalava
aveva breve aspettativa di vita.
Da qui la sua inadeguatezza nei confronti dell’anziano malato
cronico, instabile, disabile e fragile. Il medico di medicina
generale, soggetto su cui maggiormente ricade la responsabilità
delle risposte sanitarie ai bisogni di questo paziente, sia quando
"degente" nel proprio domicilio, sia quando ospite in
strutture residenziali, manca della idonea preparazione.
L’ospedale, di fatto ancora la struttura sanitaria
di riferimento, oltre a non essere stato concepito e realizzato
dal punto di vista architettonico, organizzativo e funzionale
per accogliere questa tipologia di pazienti, si trova in una fase
di progressiva modificazione del proprio ruolo, sempre più
orientato verso la cura dell’acuzie (vedi Sistema dei DRG)
che lo porta sempre più ad evitare pazienti con necessità
di cura a lungo termine ed a "bassa" complessità
clinica, inappropriatamente definita tale in quanto non si avvale
di tecnologie ad alto costo.
I servizi territoriali, pur rappresentando la proposta
più appropriata alle problematiche assistenziali legate
alla cronicità, disabilità e fragilità, sono
fortemente carenti e spesso non progettati ad hoc (Tab.1)
| Tabella 1
Caratteristiche di "fondo" dei servizi per l'Assistenza
Continuativa
(AC)
1.Non devono essere di "seconda categoria"
-no alla attivazione o accreditamento solo per motivazioni
economiche (risparmio)
-no ad un'offerta di bassa qualità secondo il principio
che "qualsiasi cosa è meglio di niente"
2. Devono essere in grado di raggiungere specifici obiettivi
-caratteristiche architettoniche, organizzative e funzionali
idonee- "sicuro" collocamento in un sistema di
servizi integrati
3. Devono essere sottoposti ad un forte controllo di qualità
-dimostrata capacità raggiungimento degli obiettivi
4. Le tariffe devono essere in rapporto ai costi reali
-tipologia degli utenti
-complessità e durata trattamenti
5. Gli operatori devono avere una specifica formazione gerontologicogeriatrica |
Di quanto questa organizzazione sia profondamente inadeguata
esistono numerose evidenze: il fatto che circa l’ 80% del
carico assistenziale grava sulla famiglia; il fenomeno del cosiddetto
"badantato", che vede oramai un incredibile
numero di anziani non autosufficienti assistiti a domicilio da
persone ("badanti") prive di qualsiasi formazione
e per di più provenienti di solito da altri paesi, con
le conseguenti difficoltà di adattamento reciproco legate
alla differente lingua e cultura (Fig. 7);
la realtà degli "ospizi" e delle "case di
riposo" che, progettate originariamente per dare ospitalità
negli ultimi anni di vita ai vecchi bisognosi, poveri e soli,
sono diventate veri e propri "mini-ospedali", un concentrato
di cronicità, disabilità, sofferenza psicofisica,
senza avere adattato le caratteristiche strutturali, organizzative
e funzionali alla diversa tipologia degli ospiti. A sottolineare
ulteriormente la totale inadeguatezza dell’attuale sistema
sono le cosiddette "dimissioni difficili" o fenomeno
dei "letti bloccati". Si tratta di un problema in continua
e rapida crescita, espressione della impossibilità da parte
degli ospedali a dimettere tempestivamente i pazienti per carenza
di idonei servizi territoriali.
| 
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Fig.
7
La crescita esponenziale del fenomeno delle badanti nel
nostro paese (da
“Repubblica”, 2005). |
LA PROPOSTA ASSISTENZIALE DELLA MEDICINA GERIATRICA
Nei confronti di un paziente così complesso, quale
l’anziano fragile, la metodologia assistenziale proposta
dalla medicina geriatrica si basa essenzialmente su tre elementi:
- la valutazione multidimensionale;
- il lavoro in equipe;
- la continuità assistenziale.
La valutazione Multidimensionale (VMD)
Si tratta di una metodologia la cui validità ed efficacia
è stata dimostrata mediante numerosi studi clinici controllati
sulla base dei quali sono state elaborate, su proposta del Ministero
della Salute, Linee Guida ad opera di un comitato di esperti.
La VMD o “Comprehensive Greriatric Assessment”
è una metodologia originale considerata lo strumento tecnologico
della medicina geriatrica “.. con la quale vengono identificati
e spiegati i molteplici problemi dell’individuo anziano,
vengono valutate le sue limitazioni e le sue risorse, vengono
definite le sue necessità assistenziali e viene elaborato
un programma di cura complessiva per commisurare gli interventi
a tali necessità…”. Essa si avvale di
test e scale molte delle quali appositamente elaborate e validate
per il paziente anziano. Quando utilizzata nello stesso paziente
ad intervalli regolari, e non solo nel momento in cui si presenta
un problema, la VMD è in grado di:
- identificare i soggetti anziani a rischio di fragilità
o già fragili;
- individuare precocemente problematiche spesso misconosciute,
consentendo l’attuazione di idonee strategie preventive
e terapeutiche;
- valutare l’efficacia del piano assistenziale.
Numerosi sono ormai gli studi condotti in differenti setting assistenziali
- ospedale per acuti, RSA, domicilio - che hanno dimostrato l’efficacia
di tale metodologia. I risultati complessivi, valutati mediante
meta-analisi, consentono allo stato attuale di concludere che
la gestione dei pazienti con VMD porta ad evidenti vantaggi non
solo in termini di riduzione della mortalità, ma anche
e soprattutto di qualità della vita.
Il lavoro in Équipe
Tale metodologia trova fondamento nel fatto che la VMD non può
prescindere dalla collaborazione tra più figure professionali.
Affinché il lavoro in equipe sia efficace è necessario
che:
- gli obiettivi dell’intervento siano chiari e condivisi
da tutti gli operatori;
- nella definizione degli obiettivi venga messo in primo piano
il benessere dell’anziano;
- i componenti dell’équipe abbiamo pari autorevolezza
professionale e vengano loro riconosciute le competenze specifiche;
- tutti i componenti possano esprimersi liberamente e con pari
dignità;
- i componenti del gruppo siano soddisfatti, motivati, maturino
un forte senso di appartenenza ed un atteggiamento costruttivo;
- venga garantito un modello di comunicazione efficace tra tutti
i membri del team, sia attraverso l’utilizzo di strumenti
appropriati, (ad esempio una cartella clinica interdisciplinare),
che di strategie per la gestione di divergenze di opinione.
La continuità assistenziale
Il modello assistenziale proposto per l’anziano fragile
è quello dell’Asexperts sistenza Continuativa (AC),
concepito per fornire risposte continue, globali e flessibili
nel tempo. Esso infatti è l’unico veramente in grado
di prendersi cura di un paziente nei confronti del quale interventi
sporadici e/o settoriali sono del tutto insufficienti, se non
addirittura inutili. Questo modello, oltre a rispondere in maniera
qualitativamente adeguata ai bisogni di tale paziente, si è
anche dimostrato economicamente vantaggioso in quanto riduce l’ospedalizzazione
impropria, il cosiddetto fenomeno delle dimissioni difficili (o
dei letti bloccati) e, conseguentemente, i costi dell’assistenza
ospedaliera, che più di ogni altra voce incide sulla spesa
sanitaria.
I servizi e le strutture che costituiscono l’AC, organizzate
in un modello “a rete”, sono indicati in (Fig.
8).
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Fig.
8 Il modello a "rete" per l’assistenza
continuativa dell’anziano malato cronico, disabile
e fragile.
MMG: medico di medicina generale; ADI: assistenza domiciliare
integrata; RSA: residenza sanitaria assistenziale; UVG:
unità valutativa geriatrica; VMD: valutazione multidimensionale |
Perché l’ AC sia in grado di raggiungere gli obiettivi
è però indispensabile che:
- tutti i servizi e le strutture sia ospedaliere che territoriali
utilizzino la stessa metodologia di lavoro, quella della VMD;
- tutti i servizi e le strutture siano in collegamento funzionale,
anche attraverso una rete informatica;
- esista un team operativo con il compito di elaborare il piano
individualizzato di assistenza, indirizzare il paziente verso
le strutture ed i servizi previsti dal sistema a rete, nonché
verificare il raggiungimento degli obiettivi prefissati.
Tale team, denominato Unità Valutativa Geriatria (UVG),
è composto dal medico geriatra, dall’assistente sociale
e dall’infermiere geriatrico, ai quali si affiancano, oltre
al medico di medicina generale, altre figure professionali in
base alle diverse problematiche e necessità del soggetto.
CONCLUSIONI
L’invecchiamento della popolazione ha comportato
un profondo cambiamento nei bisogni assistenziali in rapporto
ad un sensibile aumento di soggetti malati cronici e disabili
ed all’emergere di una nuova categoria di pazienti, quali
sono i cosiddetti anziani fragili caratterizzati da estrema instabilità
clinica, elevato rischio di rapido scadimento dello stato di salute
e del livello di autonomia funzionale. Nei confronti di questi
soggetti, il modello socio-sani-tario attuale non è in
grado di fornire risposte adeguate. Da qui la necessità,
avvertita in tutti i Paesi del mondo occidentale che stanno vivendo
la nostra stessa transizione demografica, di un nuovo modello
in grado di fornire assistenza continuativa a lungo termine grazie
all’attuazione di una rete di strutture e servizi tra di
loro funzionalmente integrati. La metodologia operativa necessaria
per il corretto funzionamento di questa rete è la cosiddetta
VMD geriatrica validata da numerosi studi, alcuni dei quali condotti
anche nel nostro Paese. Purtroppo tale modello di Assistenza Continuativa
per l’anziano fragile, seppure fatto proprio dagli ultimi
Piani Sanitari Nazionali e da numerosi Piani Sanitari Regionali,
a tutt’oggi ha avuto una realizzazione solo parziale e limitata,
prima ancora che per le ristrettezze di bilancio, per una mancanza
di “cultura” nei confronti della fascia più
debole della popolazione.
Umberto Senin
Director of the Institute of Gerontology and
Geriatrics - Department of Clinical and Experimental
Medicine, University of Perugia.