La
malattia di Alzheimer è associata alla presenza di placche
extracellulari di b-amiloide e grovigli intracellulari neurofibrillari
nella corteccia cerebrale e nella sostanza grigia sottocorticale.
Queste placche e grovigli causano danni cerebrali e alterano le
funzioni cognitive in circa il 16% delle persone con più
di 85 anni (DeKosky et al., 2001; Evans et al., 1989; Hendrie
et al, 2001; Sloane et al., 2002). Un anziano su dieci presenta
lievi segni di decadimento cognitivo e risulta a rischio per la
malattia di Alzheimer (Unverzagt et al., 2001). Oggi, l’utilizzo
degli inibitori dell’acetilcolinesterasi ritardano temporaneamente
il decorso della malattia, ma un’efficace interruzione del
processo patogenetico che conduce all’espressione sintomatologica
è un obiettivo ancora da raggiungere. Gli studi attuali
si concentrano sui meccanismi biomolecolari che conducono alla
produzione
delle placche e dei grovigli la cui comprensione apre la strada
a diverse opportunità di intervento. Il futuro degli interventi
farmacologici sembra dipendere dalla conoscenza della cascata
patogenetica e molecolare che conduce alla malattia di Alzheimer.
In questo lavoro verranno forniti degli aggiornamenti sui temi
riguardanti gli aspetti patogenetici e terapeutici della malattia.
Verrà inoltre approfondita la valutazione diagnostica e
la risposta terapeutica per i disturbi comportamentali e psichici
frequentemente associati, anche negli stadi precoci, alla malattia
di Alzheimer. Lo scopo è fornire un utile ed agevole update
su un tema in continua evoluzione in termini di conoscenze e di
impatto sul Servizio Sanitario.
I meccanismi
del danno
Quattro processi contribuiscono alla formazione delle lesioni
presenti nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer:
la produzione di amiloide, la formazione dei grovigli neurofibrillari,
l’infiammazione e la neurodegenerazione o morte cellulare
(Scorer 2001). Ciascun processo contribuisce sia autonomamente
sia in relazione agli altri nel provocare il danno cerebrale.
L’amiloide
Due decadi di ricerche hanno permesso di
determinare l’effetto prodotto dalla formazione di placche
di ß-amiloide negli spazi extra-cellulari.
La presenza di ß-amiloide, di cellule infiammatorie e radicali
liberi crea un microambiente che porta alla morte i neuroni (Olson
et al., 2001).
Amiloide e ß-amiloide sono il prodotto di due vie cataboliche
della stessa molecola, ma, mentre il primo, presente nelle persone
sane, è solubile e dunque eliminabile, il secondo, tipico
dell’Alzheimer è insolubile e si deposita in placche.
Il cervello di persone anziane, cognitivamente integre, spesso
contiene diffusi depositi di sostanza amiloide ma poche placche.
Nella malattia di Alzheimer le placche si accumulano nella corteccia
temporale e parietale e nell’ippocampo, aree associate con
le funzioni della memoria e dell’apprendimento.
Il ß-amiloide si forma da una molecola, l’Amyloid
precursor protein (APP), una glicoproteina transmembrana con funzioni
di adesione e integrità della membrana. Enzimi presenti
sulla superficie della membrana tagliano l’APP formando
amiloide ed altri frammenti.
Questo processo avviene in tutti i soggetti. L’amiloide
è presente nel fluido cefalorachidiano di
soggetti sani. I livelli di questa sostanza risultano notevolmente
aumentati nelle persone con malattia di Alzheimer.
Mentre la a-secretasi produce amiloide, l’azione della ß-
e y-secretasi produce, partendo dall’APP, la forma insolubile
(ß-amiloide), che si deposita aggregandosi in placche (Selkoe,
2000). Le placche così formate attivano astrociti e cellule
gliali a rilasciare citochine e altre proteine di fase acuta che
attivano la cascata dell’infiammazione con fenomeni di iperfosforilazione
proteica, disfunzione neuronale, perdita di sinapsi, diminuzione
del rilascio di neurotrasmettitori (in particolare acetilcolina)
ed infine morte dei neuroni.
I Grovigli neurofibrillari
Patognomonici della malattia di Alzheimer sono frequenti nel citoplasma
dei neuroni della corteccia frontale, temporale e parietale, nell’ippocampo
e nell’amigdala (Selkoe, 2000). I grovigli sono filamenti
elicoidali costituiti da microtubuli intracellulari e proteina
t iperfosforilata.
Le due chinasi (Cdk5 e Csk-3ß), responsabili dell’iperfosforilazione
della proteina t sono attivati dal ß-amiloide (Maccioni
et al., 2001) figura 1 e 2.
 |
Fig.1
Formazione dei grovigli neurofibrillari |
 |
Fig.2
Le modificazioni neuronali in seguito a degenerazione neurofibrillare |
Infiammazione
Tutti gli studi fisiopatologici confermano l’accumulo di
microglia intorno alle placche di ß-amiloide (In t’
Veld et al., 2001). Queste cellule eliminano fibre e prodotti
di degradazione cellulare nel cervello, ma in questo processo
rilasciano radicali liberi e citochine che attivano gli astrociti.
Questi ultimi, la popolazione cellulare di maggiore dimensione
nel Sistema Nervoso Centrale, provvedono al supporto metabolico
dei neuroni ma conducono ad una attivazione ossidativa e danno
in questo modo avvio alla cascata infiammatoria (Maccioni 2001).
Numerosi approcci antinfiammatori sono stati studiati per trattare
la malattia di Alzheimer. I cortisonici non si sono dimostrati
efficaci, il celecoxib, un inibitore selettivo della ciclo-ossigenasi,
non è risultato associato all’arresto della progressione
della malattia, ma come altri antinfiammatori non steroidei (FANS)
è risultato associato ad un effetto protettivo sul decorso
(Scorer 2001).
Gli indirizzi farmacologici attuali
La neurodegenerazione e la perdita di dendriti causata dalla presenza
di placche di ß-amiloide produce una diminuzione nella produzione
di acetilcolina. Una perdita compresa tra 60-90% dell’attività
colinergica è responsabile del deficit cognitivo e della
perdita delle funzioni mnesiche.
Nella malattia di Alzheimer si osserva anche una diminuzione tra
50-70% dell’attività serotoninergica, somatostatina
40-60% e norepinefrina 30-70% (Cummings et al., 2001).
Il trattamento sintomatico della Malattia di Alzheimer è
centrato sull’aumento della neurotrasmissione con un aumento
delle scorte colinergiche. Il blocco dell’acetilcolinesterasi,
l’enzima che elimina l’acetilcolina dalle sinapsi,
si è dimostrato l’intervento di maggiore successo.
Tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina, tutti inibitori
dell’acetilcolinesterasi, si sono dimostrati efficaci nel
ritardare la progressione della malattia.
La ricerca farmacologica
Diverse linee di ricerca stanno sperimentando sostanze in grado
di bloccare le secretasi ß e ? responsabili della produzione
di ß-amiloide, o sostanze in grado di attivare la secretasi
a, capace di produrre l’amiloide solubile, e dunque non
implicato nei processi patologici (Jhee et al., 2001). L’altro
possibile target d’intervento è l’inibizione
della fosforilazione della proteina t responsabile della formazione
dei grovigli microtubulari ma la chinasi Cdk5 svolge un ruolo
essenziale nello sviluppo neuronale, nel rilascio sinaptico e
nel metabolismo della dopamina. L’inibizione selettiva di
tale enzima con Litio non ha portato, in cellule di coltura, ai
risultati ricercati. Inoltre recenti studi hanno rinforzato il
ruolo della ß-amiloide nella formazione dei grovigli microfibrillari
(Scorer, 2001), individuando nella sua formazione il momento patogenetico
determinante su cui intervenire per modificare la progressione
della malattia.
Genetica e test di screening
Molte ricerche negli ultimi anni sono state rivolte alla comprensione
dei meccanismi genetici che presiedono allo sviluppo della malattia
di Alzheimer. Qui di seguito vengono schematicamente riportati
alcuni dei risultati più significativi.
Solo il 10-20% dei casi di malattia di Alzheimer risultano riconducibili
ad una trasmissione familiare della malattia, ma lo studio dei
fenotipi prodotti da diverse mutazioni ha contribuito a migliorare
la comprensione dei meccanismi fisiopatologici del disturbo.
Mutazioni su quattro geni sono state studiate per le manifestazioni
di questo disturbo (Retz et al. 2001): Il gene dell’APP
(il precursore dell’amiloide), sul cromosoma 21, la cui
mutazione porta ad un aumento della produzione di questa proteina.
Questo dato giustifica l’elevatissima prevalenza della malattia
di Alzheimer nella sindrome di Down (trisomia del cromosoma 21)
(Esler et al., 2001). Il gene della Presenilina 1, situato sul
cromosoma 14, la cui mutazione aumenta l’attività
delle secretasi ß e y e risulta responsabile del 4% dei
casi precoci di malattia (con età d’insorgenza tra
28 e 50 anni). Il gene della Presenilina 2, sul cromosoma 1, responsabile
del 1% dei casi con insorgenza tra 40 e 50 anni (Athan et al.,
2001). Le mutazioni della presenilina aumentano i livelli di y
secretasi e sono associate ad una forma aggressiva ed ereditaria
della malattia di Alzheimer.
La quarta e più comune forma ereditaria è associata
ad una delle numerose mutazioni degli alleli della apolipoproteina
E siti sul cromosoma 19. Tali mutazioni possono aumentare l’aggregazione
dell’amiloide e diminuire l’attività di eliminazione
dello stesso. L’espressività è variabile ma
queste mutazioni sarebbero responsabili di circa il 50% dei casi
ad insorgenza precoce e del 20% ad insorgenza tardiva.
Per concludere questa parte è utile affrontare il tema
dei test genetici ed in particolare soffermarci sulla loro utilità
nella pratica clinica. Il test genetico è possibile per
il 70% delle famiglie con pattern di malattia di Alzheimer autosomico
dominante. Per i parenti di primo grado, il rischio lifetime (esordio
prima dei 90 anni) è aumentato di 3-4 volte rispetto ai
soggetti di controllo (Liddel et al., 2001). La risposta dei soggetti
al test non è stata ben studiata, il test prevede dei costi,
limitate informazioni sul rischio di sviluppare la malattia, un
impatto emotivo sui soggetti che in alcuni casi ha portato a comportamenti
di scarsa cura della salute e il rischio in alcuni paesi di difficoltà
a mantenere un’assicurazione sanitaria.
Ci sono poche evidenze cliniche che supportano l’utilizzo
del test per chiarire la presentazione clinica della malattia
e nessuna evidenza, allo stato attuale della ricerca, sul suo
utilizzo come strumento di screening su ampie popolazioni.
Queste considerazioni dovrebbero guidare la pratica clinica su
un tema su cui ogni medico sarà sempre più chiamato
a confrontarsi.
Diagnosi precoce
Una delle richieste più sentite nella pratica clinica attuale
è la possibilità di identificare i soggetti a rischio
di sviluppare la malattia e lo sviluppo di strategie che possano
modificare la progressione dell’espressione sintomatologica.
I fattori di rischio conosciuti per lo sviluppo della patologia
includono l’età avanzata, condizioni di malnutrizione,
dimensioni ridotte del cranio, traumi cranici pregressi e sesso
femminile. La diminuzione della sensibilità sensoriale
con particolare riguardo alla vista e all’udito possono
condurre il soggetto a perdita della capacità di relazione,
depressione con un aumento di rischio di demenza. Riportare condizioni
generali di salute insoddisfacenti è associato ad un rischio
5 volte maggiore di sviluppare malattia di Alzheimer (Weisen et
al., 1999).
Molti soggetti presentano lievi segni di deterioramento cognitivo
ma utilizzano strategie compensative nelle attività quotidiane.
Solo il 20% di questi soggetti andranno incontro a demenza (Wolf
et al., 1998). Una valutazione standardizzata capace di fornire
indicazioni specifiche sullo sviluppo della malattia di Alzheimer
non è ancora disponibile. I test cognitivi proposti su
una popolazione anziana non selezionata producono molti falsi
positivi per le differenze culturali, di scolarità e legate
al tono dell’Umore del soggetto (O’Connor et al.,
1990).
Attualmente si considera che i soggetti a rischio di sviluppare
la malattia dovrebbero essere sottoposti ogni 6-12 mesi a valutazioni
cognitive come il Mini-Mental Status Examination o il Clock Drawing
Test (Suderland et al., 1989) figura 3.
Nel caso si osservi un declino di 3 punti tra una valutazione
e l’altra i soggetti devono essere considerati a rischio
di esordio e valutati per un trattamento (Petersen et al., 2001).
 |
Fig.3
Clock drawing test Viene chiesto al paziente di disegnare
un orologio che segna le 2:45. Questo semplice test si è
dimostrato sensibile e specifico per una diagnosi precoce
di malattia di Alzheimer. |
Indagini strumentali
Gli obiettivi di una corretta valutazione di laboratorio consistono
nell’effettuare una diagnosi accurata e scoprire e correggere
eventuali altre cause del quadro di demenza.
In due ricerche sull’argomento, è stato osservato
che una corretta e completa valutazione di laboratorio ha portato
alla modificazione del piano di trattamento nel 13% dei casi (Chui
& Zhang, 1997). La valutazione deve comprendere emocromo completo,
elettroliti, un completo quadro metabolico, la funzionalità
tiroidea, sierologia per la sifilide, livelli di B12 e acido folico.
Test per HIV, screening tossicologico e Rx del torace sono indicati
in funzione dell’anamnesi o
dell’esame obiettivo.
Numerosi studi stanno indagando la possibilità di evidenziare
marker diagnostici specifici per la malattia di Alzheimer: anticorpi
anti ß-amiloide, Melanotransferrina originata dai microglia
attivati dalle placche di ß-amiloide, elevati livelli di
ß-amiloide e proteina t nel liquor. Nessuno di questi marker
è utilizzabile ad oggi nella pratica clinica.
Per quanto riguarda la valutazione per immagini risulta utile
segnalare che una diminuzione di volume dell’ippocampo è
segnalata nel 50-70% dei soggetti che poi svilupperanno Alzheimer
(Dickerson et al., 2001). La PET fornisce informazioni utili sugli
accumuli di ß-amiloide nelle regioni cerebrali con funzioni
legate alla memoria.
Per concludere il sospetto del clinico che segue la persona negli
anni, confermato da una valutazione clinico-laboratoristica mirata,
rappresenta la migliore strada per l’identificazione precoce
della malattia di Alzheimer e per formulare accurate diagnosi
differenziali figura 4. Strategie di
Intervento figura 5. Condizioni di salute
generali e stile di vita Mantenere uno stato di salute generale
buono nei soggetti anziani è il sistema più efficace
per diminuire l’impatto della malattia di Alzheimer sulla
popolazione. Una dieta adeguata ed esercizio fisico compatibile
con l’età e le condizioni fisiche del soggetto sono
obiettivi da raggiungere per incidere sul decorso del disturbo.
Gli interventi successivi saranno dunque volti innanzitutto ad
attenuare i fattori di rischio: intervenire su ipertensione o
colesterolo produce un doppio livello di risultati, sia sul sistema
cardiovascolare che sulla sintomatologia a carico del Sistema
Nervoso Centrale (Peters, 2001). La stimolazione dell’attività
intellettuale è un aspetto importante per migliorare il
funzionamento cerebrale e rallentare la progressione delle manifestazioni
cliniche (Stern et al., 2000).
 |
Fig.4
Le indicazioni diagnostiche fornite dal neuroimaging |
 |
Fig.5
Strategie di intervento per rallentare il decorso della
malattia di Alzheimer |
Intervento farmacologico
Gli inibitori delle colinesterasi inducono un lieve miglioramento
delle funzioni cognitive per un tempo limitato. Indicate nelle
condizioni lievi e moderate di malattia, non hanno funzioni neuroprotettive
e offrono pochi miglioramenti clinici quando il punteggio al Mini-Mental
Status Examination scende sotto i 12 punti (O’Brian, 2001).
Interventi più specifici volti a diminuire la produzione
di ß-amiloide tramite l’inibizione di alcune secretasi
sono ancora in fase di ricerca. Ancora in fase sperimentale sono
anche gli studi di immunoterapia con lo scopo di creare anticorpi
contro il ß-amiloide capaci di aumentarne la clearence cerebrale.
Intervento sui fenomeni infiammatori
La vitamina E, una vitamina antiossidante liposolubile, elimina
i radicali liberi presenti nelle placche di ß-amiloide.
In studi su animali riduce la degenerazione dei neuroni ippocampali.
Negli studi umani ha dimostrato di rallentare la progressione
della malattia di Alzheimer. Le dosi proposte negli studi varia
tra 400 e 1000 UI due volte al giorno (Sano et al., 1997). Altri
antiossidanti come ginko biloba, viatamina C, selegilina (un inibitore
delle monoamino ossidasi con effetti antiossidanti) hanno mostrato
risultati inconsistenti che variano tra nessun effetto e effetti
minimi sul decorso della malattia.
Gli estrogeni presentano un lieve effetto antiossidante. Gli uomini
trasformano il testosterone in estrogeni nel cervello e risulta
infrequente in tarda età una deficienza di questo ormone.
I risultati sulla somministrazione di estrogeni sono risultati
non definitivi. Una recente meta-analisi suggerisce un possibile
beneficio cognitivo con l’utilizzo di estrogeni in donne
con malattia di Alzheimer ma ne consiglia l’utilizzo solo
in donne con altre indicazioni di terapia sostitutiva (LeBlanc
et al., 2001). Uno studio longitudinale più recente sottolinea
l’utilità di terapia ormonale sostitutiva solo se
protratta per un lungo periodo precedente all’esordio (Zandi
et al., 2002).
L’utilizzo di antinfiammatori non steroidei è stato
associato ad una più lenta progressione di malattia solo
se cominciato nella fase preclinica e per un minimo di 2 anni.
Il dosaggio variabile utilizzato negli studi rende difficoltosa
la definizione di una dose minima efficace.
Una dose inferiore alla dose antinfiammatoria sembra essere efficace
per l’estrinsecarsi dell’effetto protettivo (Zandi
et al., 2002; Stewart et al., 1997).
Sintomi Comportamentali e psicologici
nella demenza: diagnosi e terapia
I soggetti affetti da malattia di Alzheimer oltre al decadimento
cognitivo e delle abilità funzionali, presentano spesso
una sintomatologia non cognitiva. Circa il 90% dei soggetti manifestano
nel decorso del disturbo sintomi comportamentali e psicologici
(dalla depressione
alla psicosi) (Grossberg & Desai AK, 2003), attualmente indicati
con la sigla BPSD (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia).
Tale quadro è riconducibile ad un danno diffuso a tutta
la corteccia pur presentando gradi di severità diversificata
nelle singole aree figura 6.
 |
Fig.5
Cerebral Regions |
Depressione
La sintomatologia depressiva in corso di malattia di Alzheimer
risulta associata ad un’eccessiva disabilità, un
aumento dell’irritabilità e dell’aggressività
fisica, un peggioramento della qualità di vita ed una esacerbazione
della sintomatologia cognitiva (Geerlings et al., 2000).
I dati provenienti da studi epidemiologici forniscono risultati
molto variabili con una prevalenza di depressione nei soggetti
con malattia di Alzheimer che varia da 0 a 97%. Dati così
discordanti sembrano derivare da approcci metodologici diversi
(per esempio la valutazione di depressione maggiore o minore).
Nel Chache County Study, il 90% della popolazione anziana di uno
stato americano è stata indagata per caratteristiche cliniche.
Il 20% dei soggetti con malattia di Alzheimer riferiva recente
disforia, il 20% irritabilità ed il 18% sintomatologia
depressiva (Lyketsos et al., 2000). In uno studio clinico di soggetti
con Alzheimer residenti in case di riposo, si è osservato
che il 20% presentava Depressione Maggiore e l’incidenza
nei soggetti ricoverati di episodi depressivi era del 17% per
anno (Payne et al., 2002). È importante sottolineare la
sovrapposizione sintomatologica tra Demenza e Depressione Maggiore
(MDD), in particolare per i sintomi non direttamente legati all’umore,
come l’apatia, il diminuito interesse sociale e la diminuita
attività psicomotoria. Per una accurata diagnosi differenziale,
è importante tener presente che i sintomi dell’umore
nella Demenza non complicata sono di solito transitori con labilità
affettiva che viene facilmente distinta dal persistente umore
depresso della MDD. La diagnosi differenziale risulta più
complicata quando il disturbo dell’umore presenta sintomi
cognitivi simili alle forme iniziali della demenza, in questi
casi è utile il riferimento allo specialista. Una serie
eterogenea di studi clinici supporta l’ipotesi che la depressione
in soggetti con Alzheimer sia trattabile. In un placebo controlled
trial, il citalopram (SSRI) si è dimostrato superiore al
placebo (Nyth et al., 1992). La sertralina (SSRI) si è
dimostrata superiore al placebo in 12 settimane (Lyketsos et al.,
2003).
Significativamente maggiore la risposta parziale, trend di significatività
per una completa remissione clinica. Altri studi effettuati con
fluoxetina o sertralina in soggetti con forme di Alzheimer più
severe hanno dimostrato una risposta migliore rispetto al placebo
pur senza raggiungere la significatività statistica.
In due trial che comparavano paroxetina e fluoxetina ad antidepressivi
triciclici (TCA) l’efficacia si è dimostrata sovrapponibile
tra SSRI e TCA, mentre la tollerabilità risultava significativamente
inferiore per questi ultimi (Katona et al., 1998; Taragano et
al., 1997).
Per concludere, dai dati di letteratura risulta che il trattamento
di prima scelta per la depressione in soggetti con malattia di
Alzheimer è un Antidepressivo della classe degli SSRI.
Psicosi ed Agitazione
I sintomi psicotici più frequentemente presenti nella malattia
di Alzheimer sono deliri ed allucinazioni, mentre i sintomi dell’agitazione
includono l’incapacità di rimanere fermi, aggressività
verbale o fisica, irritabilità e scarsa adesione alle cure.
Tali sintomi compaiono in più del 50% dei soggetti, possono
interferire con le cure, possono cause paura o tensione nei caregivers
e condurre all’istituzionalizzazione della persona.
La scarsa adesione a qualunque cura può poi peggiorare
la progressione della demenza (Jeste & Finkel, 2000).
La valutazione psichiatrica deve essere effettuata insieme alla
valutazione delle condizioni mediche generali e ad eventuali fattori
ambientali per poter effettuare una corretta diagnosi. Il dolore
può per esempio essere causa di un episodio di agitazione,
spesso per la scarsa capacità del soggetto con demenza
di comunicare con efficacia le proprie condizioni di salute. Altre
condizioni di malattia o terapie farmacologiche in atto possono
portare all’espressione di quadri depressivi, di agitazione
o di psicosi. Risulta dunque fondamentale in questi pazienti un
accurato assessment organico ed ambientale.
Trattamento
Intervento clinico
L’intervento clinico nella gestione di soggetti con malattia
di Alzheimer e sintomi psicotici prevede la necessità di
fornire un supporto emotivo al paziente e anche ai familiari,
spesso spaventati dall’espressione sintomatologica.
Fornire precise informazioni su tali disturbi aiuta le persone
che vivono con il paziente a evitare comportamenti espulsivi che
spesso portano all’istituzionalizzazione. Un aspetto importante
nel trattamento di questi soggetti consiste nel sottolineare come
qualunque cambiamento di abitudine risulti scarsamente tollerato,
per i problemi di memoria e di deficit cognitivo, e di come tali
cambiamenti possano esacerbare la confusione mentale, il disorientamento
e la sintomatologia psicotica.
Intervento farmacologico
L’assunto di base nelle strategie di trattamento per qualsiasi
disturbo nell’età geriatrica è “start
low and go slow”. Questo approccio è utile anche
quando si tratta la psicosi o l’agitazione nel paziente
con malattia di Alzheimer. È comunque altrettanto importante
evitare sottodosaggi.
La prima considerazione da effettuare riguarda la selezione della
classe farmacologica più appropriata ai sintomi presentati
dal paziente, cercando di evitare effetti indesiderati.
Il trattamento deve essere cominciato a dosi basse ed incrementato
gradualmente fino a quando il/i sintomo/i si risolve/risolvono
o compaiono effetti indesiderati. Numerosi farmaci o sostanze
possono esacerbare agitazione e confusione mentale in persone
con demenza: anticolinergici, digossina, teofillina e caffeina.
Le Benzodiazepine, anche a breve emivita, dovrebbero essere evitate
in questi soggetti per il rischio di aumento della confusione
mentale e per il rischio di cadute.
La strategia ideale per un trattamento efficace e sicuro è
di cambiare un farmaco alla volta per poter meglio individuare
i benefici e gli eventuali effetti indesiderati. In una ricerca
(Liperoti et al., 2003) è stato condotto uno studio su
139.714 persone residenti in 1732 case di riposo americane.
Problematiche comportamentali sono state osservate nel 62% dei
soggetti. Il 18,2% era in terapia con Antipsicotici, 11% con Antipsicotici
atipici. L’utilizzo di questa categoria diagnostica risultava
correlato significativamente alla presenza di malattia di Alzheimer.
L’utilizzo di antipsicotici deve essere proposto a questi
soggetti con molte cautele. Le fenotiazine andrebbero evitate
per l’effetto anticolinergico e antiadrenenrgico che potrebbe
causare confusione mentale, ipotensione ortostatica con cadute
o fenomeni di anossia transitoria cerebrale in soggetti con un
equilibrio cerebro-cardio-vascolare spesso carente.
I butirrofenoni (aloperidolo) prevedono un profilo meno problematico
per quanto riguarda le complicazioni sopra riportate. Risulta
però frequente nei soggetti anziani l’emergere di
sintomi extra-piramidali (parkinsonismo), difficilmente correggibili
con anticolinergici che rischiano di esacerbare un quadro di confusione
mentale.
Per quanto riguarda gli antipsicotici atipici si osserva quanto
segue: Il risperidone è stato studiato vs placebo in un
campione di 625 pazienti con forme severe di demenza. Le dosi
comprese tra 1 e 2 mg/die si sono dimostrate le più efficaci
nel ridurre la sintomatologia comportamentale. La dose di 1 mg/die
sembra essere la più indicata per evitare l’insorgere
di effetti extrapiramidali.
Una recente analisi di dati clinici suggerisce per questa molecola
un aumento di rischio per eventi avversi cerebrovascolari in soggetti
con demenza. Per questo motivo l’utilizzo deve avvenire
con estrema cautela (Katz et al., 1999; Wooltorton, 2002). Due
placebocontrolled trials con olanzapina effettuati su, rispettivamente,
238 e 206 soggetti con demenza e sintomi psicotici, suggeriscono
l’efficacia di questa molecola nel ridurre la sintomatologia
(agitazione, aggressività, allucinazioni e deliri) e la
tollerabilità già a dosaggi di 5 mg/die (Satterlee
et al., 1995; Street et al., 2000). Anche per questa molecola
come per il risperidone occorre segnalare l’aumento di rischio
per eventi avversi cerebrovascolari in soggetti con demenza.
Anche in questo caso va dunque sottolineata la cautela nell’utilizzo
in soggetti con gravi patologie cardio-cerebro-vascolare. Per
le due molecole il Ministero della salute ha riportato sul Bollettino
d’informazione sui farmaci (N. 1/2004) l’attenzione
al pericolo di eventi cerebrovascolari per soggetti affetti da
demenza, in particolare per coloro che presentano in anamnesi
ictus o TIA. I dati di letteratura per la quetiapina sono ad ora
meno consistenti.
Va comunque sottolineato come potrebbe presentare un profilo di
efficacia e tollerabilità simile a quello delle due molecole
sopra riportate. Nonostante i risultati positivi osservati in
grandi trials clinici, l’efficacia di questi farmaci non
è ancora soddisfacente, con risposte che variano dal 45
al 55% rispetto ai soggetti in placebo (30- 35%).
Risulta dunque necessaria anche in questo campo una ricerca volta
ad individuare molecole capaci di effetti più robusti sull’agitazione
e la psicosi in malattia di Alzheimer ed una assoluta sicurezza
in quanto vengono utilizzati spesso con persone affette da condizioni
di polipatologia ed in politerapia farmacologica.
Claudio Mencacci
Giancarlo Cerveri
Department of Psychiatry
Fatebenefratelli-Oftalmico
Hospital Administration
Milan, Italy
