Abstract
La mortalità per AIDS è progressivamente diminuita
negli ultimi 9 anni e questo fatto viene attribuito principalmente
alla terapia antiretrovirale. Verranno perciò esaminate
le relative evidenze che abbiamo trovato molto carenti. Le ragioni
principali stanno in alcuni risvolti statistici meno noti e nell’anomala
impostazione degli studi di efficacia dei farmaci, con i quali
si mira ad ottenere risultati in primo luogo su “marker
surrogati” piuttosto che su benefici clinici. Altre opzioni
potrebbero portare sia a progressi nella terapia sia ad una migliore
comprensione di questa sindrome complessa ed articolata.
Introduzione
Partendo dal presupposto che la base per ogni progresso conoscitivo
è una consapevolezza critica delle precedenti acquisizioni
con il riconoscimento degli errori passati, a tal fine proponiamo:
1) alcune considerazioni metodologiche sulle terapie antiretrovirali
alla luce dei risultati via via ottenuti, 2) una discussione sugli
attuali obiettivi della terapia (controllo dei markers surrogati),
3) una valutazione di proposte pratiche alternative.
Quello che appare evidente è che la terapia antiretrovirale
ha subito negli anni importanti modificazioni, e che è
stata osservata una marcata riduzione della mortalità per
AIDS a partire dal 1996, anno di introduzione di nuove classi
di farmaci. Tuttavia l’assunto che tale riduzione sia dovuta
unicamente a questo fattore è molto riduttivo. Nella presente
review ci proponiamo di dimostrarlo in tre brevi capitoli:
1) STORIA DELLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE
Valutazione riduzione mortalità
Valutazione rischio – beneficio terapia
2) VALIDITA’ DEI MARKER SURROGATI
3) PROPOSTE TERAPEUTICHE ALTERNATIVE
1. STORIA DELLA
TERAPIA ANTIRETROVIRALE
Sono stati pubblicati migliaia di studi per testare l’efficacia
della terapia nell’infezione da HIV, tuttavia è singolare
che quelli considerati metodologicamente adeguati siano rari ed
abbiano invariabilmente dato risultati indifferenti o negativi
per gli antiretrovirali.
E’ opportuno precisare fin dall’inizio che per valutare
correttamente l’efficacia di un farmaco, è fondamentale
vengano compiuti approfonditi studi preliminari e poi studi clinici
metodologicamente adeguati (randomizzati, controllati con placebo,
in doppio cieco), in modo da ridurre le possibili distorsioni
(bias). Ricordiamo che un farmaco per l’AIDS (il ditiocarb),
che sembrava promettente e che aveva superato positivamente diversi
piccoli studi ben strutturati, venne ritirato dal commercio a
causa di un solo studio negativo di più ampio respiro e
potenza statistica, interrotto tra l’altro precocemente
(1). Un provvedimento di questo genere è giustificato,
sempre che le premesse siano corrette, poiché 100 verifiche
positive non valgono una buona falsificazione, come ci ha insegnato
il filosofo della scienza Karl Popper. Tuttavia in altre situazioni
analoghe questo stesso principio non viene fatto valere. Dobbiamo
inoltre constatare che attualmente: 1) per permettere una più
rapida approvazione dei farmaci, si ricorre all’“approvazione
veloce” (fast track approval) grazie alla quale le stesse
fasi preliminari di sperimentazione e studio vengono drasticamente
abbreviate sino a 24 settimane (2) (normalmente 5-10 anni); 2)
che i trial clinici con caratteristiche adeguate sono rari e questi
non mostrano vantaggi per i trattati (S. Garattini (3)); 3) che
questi dal 1993 furono curiosamente aboliti per “motivi
etici”, ovvero per non privare una parte di pazienti (quelli
destinati al placebo nel gruppo di controllo), dei benefici degli
antiretrovirali presi in esame. Ma tali benefici sono solo presunti
e nient’affatto dimostrati. Per chiarirlo è sufficiente
citare i risultati di alcuni studi, che possono essere considerati
paradigmatici presso la comunità dei ricercatori e rivelatori
dei periodi presi in esame.
A. (anni 1987-1990)
Evidenza di inefficacia dell’ AZT per i soggetti affetti
da AIDS.
Il primo farmaco antiretrovirale (l’AZT) è stato
approvato in seguito ad uno studio - pubblicato nel 1987 e terminato
prematuramente a 4 mesi dall’inizio - in cui risultava che
la mortalità nei pazienti affetti da AIDS che avevano ricevuto
placebo pareva di molto superiore rispetto ai trattati con AZT
(19 a 1) (4), tuttavia lo studio stesso fu dimostrato sia fraudolento
(5) sia pesantemente scorretto nella valutazione dei risultati
(6). A conferma dell’assenza di efficacia, un follow up
dello stesso gruppo di pazienti effettuato dai medesimi ricercatori,
rivelò una mortalità elevata dopo pochi mesi (42,4%
dopo 21 mesi), ed una mortalità minore per il gruppo che
aveva assunto meno a lungo l’AZT (35% nello stesso periodo)
(7,8) .
B. Evidenze di inefficacia dell’AZT
nella profilassi dell’AIDS in soggetti asintomatici (anni
1990- 1995).
Nello studio che inaugurò nel 1990 l’uso dell’AZT
nei sieropositivi asintomatici (Volberding (9)), i dichiarati
migliori risultati in termini di sopravvivenza e di qualità
della vita vennero rivisti dallo stesso autore 4 anni dopo: nel
1994 ammise che “il gruppo placebo in realtà aveva
avuto un vantaggio su entrambi i gruppi in AZT nei termini di
intervallo senza sintomi di malattia o tossicità, quando
venivano conteggiati anche gli effetti collaterali minaccianti
la vita” (10), affermazione che avrebbe dovuto essere consegnata
alla pubblica discussione ben prima.
Vi fu ancora uno studio, l’ultimo in ordine di tempo, in
cui era presente il gruppo placebo: il Concorde Trial (il trial
della concordia che avrebbe dovuto sedare dubbi e polemiche e
invece ha dato luogo a prolungate discussioni). Fu dimostrato
un chiaro svantaggio nel gruppo di pazienti trattati precocemente
con AZT (25% di morti in più anche se in parte per cause
diverse dall’AIDS) (11).
Queste evidenze però non comportarono un adeguamento della
condotta terapeutica, al contrario. (Rif. Box1)
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| Il risultato apparentemente illogico di
tali deludenti risultanze fu che la quasi totalità
del mondo della ricerca fece quadrato attorno alla stessa
impostazione precedente evitando di tener conto dei dati a
disposizione. Fu da allora che i gruppi di controllo con placebo
non vennero più utilizzati nelle sperimentazioni ed
i nuovi farmaci (inseriti nella categoria “salvavita”)
vennero e vengono tuttora valutati tramite confronto con i
precedenti, in una catena logica senza fine il cui primo debole
anello resta appunto l’(in)efficacia dell’AZT.
Ma vi è un’altra conseguenza, di non minore gravità,
ossia che reali progressi vengano in tal modo oscurati dalla
carenza metodologica delle premesse. |
C. (1995-2003)
La rivoluzionaria scoperta di David Ho. La terapia polifarmacologica.
La svolta venne dunque segnata da un articolo firmato da David
Ho e pubblicato sul New England Journal of Medicine (12) nel 1995
in cui il ricercatore americano affermò con decisione che
era venuta l’ora di colpire l’HIV precocemente e con
forza con più farmaci, … poiché la monoterapia
era destinata al fallimento (un’autorevole esplicita ammissione).
Il sostegno alla sua tesi derivava da tre “pilastri scientifici”:
1) l’improvviso ritrovamento del virus in grandi quantità
con i nuovi test (la PCR quantitativa, che segnalerebbe il Viral
Load), 2) un nuovo studio in cui il trattamento con AZT nella
prima fase dell’infezione sembrava portare un notevole vantaggio
rispetto ai non trattati (13), 3) la disponibilità di altre
classi di farmaci cioè gli Inibitori delle proteasi (Tre
di questi vennero approvati dall’FDA in un tempo record:
meno di tre mesi (14)).
Per quanto concerne il primo punto, l’utilizzo della tecnica
PCR modificata per calcolare il Viral Load viene ritenuto da un
grande esperto nonché suo scopritore, il premio Nobel Kari
Mullis, invalida, un vero ossimoro (15). Comunque, sia alto o
basso il viral load riscontrato, i linfociti infettati, che erano
pochissimi prima del 1995 rimasero pochissimi (1:1000, 1:10.000)
negli anni successivi anche se circondati da milioni di “particelle
virali” (16).
Per quanto riguarda il secondo punto, lo studio citato da D. Ho
(17) dimostrerebbe una risultanza paradossale dal punto di vista
virologico, cioè un beneficio clinico per i pazienti e
contemporaneamente nessun effetto contro l’agente causale
della loro malattia. Infatti la durata e le caratteristiche della
sindrome mononucleosica iniziale, nel momento di massima replicazione
virale all’inizio della risposta immunitaria, fu la stessa
in chi aveva assunto AZT e chi aveva assunto placebo. Lo stesso
avvenne in relazione all’isolamento del marker surrogato
P24 e le particelle di RNA rivelate dalla PCR (nessuna differenza
significativa tra i due gruppi). Lo studio era comunque durato
per pochi mesi iniziali di fronte ad una malattia con incubazione
mediana stimata di 10-14 anni.
Per quanto riguarda il terzo punto, ossia la possibilità
di diminuire marcatamente la diffusione dell’infezione trattandola
nelle fasi iniziali, si trattava solo di una ipotesi, una supposizione
da verificare, presentata però come una soluzione evidente
di per sé.
Tanto bastò per ridar accelerazione all’enorme convoglio
della profilassi e della cura con la HAART (Highly Active Antiretroviral
Therapy) per tutti i sieropositivi a tempo indeterminato, convoglio
che stava rischiando di arenarsi col solo utilizzo dell’AZT.
Il successo iniziale fu notevole, tanto che venne coniata l’espressione
“Lazarus effect” (18), ad indicare che le corsie degli
ospedali si erano svuotate poiché i pazienti avevano registrato
un miglioramento tale che non era più necessario ricoverarli
frequentemente. In molti centri pressoché tutti i pazienti
vennero trattati con HAART. In tre anni, dal 1994 al 1997, la
percentuale in Europa dei pazienti non trattati diminuì
dal 37% al 9%. Il numero di casi di AIDS si ridusse marcatamente
e così l’incidenza di malattie opportunistiche (come
la retinite da CMV, la Cryptosporidiosi, toxoplasmosi cerebrale)
(19). Negli anni successivi però comparvero in tutta la
loro evidenza problemi di tossicità multipla legati alla
terapia “per tutta la vita”.
L’entusiasmo iniziale venne in parte ridimensionato (non
più “colpisci duro, colpisci precocemente”)
e gli attuali protocolli internazionali sono molto più
restrittivi nell’indicare l’inizio della terapia,
un riconoscimento che la strada indicata con tanto entusiasmo
da Ho non era sostenibile.
Valutazione dei
dati inerenti alla attuale progressiva riduzione di mortalità
dal 1996.
Vi è indubbiamente una marcata diminuzione della mortalità
in soggetti affetti da AIDS dopo il 1996, anno di introduzione
dei “cocktail” (combinazioni di tre farmaci), ovvero
per il sottogruppo di soggetti sieropositivi che abbiano già
contratto una malattia opportunistica. La spiegazione non è
tuttavia immediata trattandosi di un dato “grezzo”,
che ingloba numerose variabili e fattori confondenti (riunisce
per esempio chi ha assunto la terapia e chi no, chi è stato
collaborativo con le indicazioni dei medici e chi no, chi ha fatto
altre cure, chi la profilassi). Nelle acque torbide i contorni
sono molto indefiniti ed ognuno crede di vedere la sagoma che
desidera. In altre parole, la spiegazione del fenomeno è
ostacolata dalla mancanza del cruciale confronto tra gruppi trattati
e non, con una corretta randomizzazione.
Ad esempio, in due degli studi che sono più
frequentemente citati a conforto di questa tesi (riduzione netta
della mortalità rispetto al passato), il gruppo di controllo
senza placebo era insufficiente ed inadeguato oppure assente.
Inoltre la maggioranza dei soggetti negli studi era inizialmente
asintomatica (ricordiamo che l’incubazione mediana ad AIDS
senza terapia è di 10-14 anni, che corrisponde a 5% - 3,6%
di incidenza annua):
Nello studio di Palella (20) gli autori trovarono
che la mortalità in sieropositivi asintomatici (con meno
di 100 CD4), trattati con antiretrovirali era dell’8,8/
100 persone-anno. La mortalità risultava diminuita dopo
l’introduzione degli inibitori delle proteasi.
Nel secondo studio di follow up di 1219 sieropositivi (87% inizialmente
asintomatici) trattati con antiretrovirali, la mortalità
era scesa al 6,7% all’anno, anche qui con una netta diminuzione
dopo il 1996 anno di introduzione degli Inibitori delle Proteasi
(PI). Ma gli Autori stessi fecero anche un'ammissione imbarazzante:
i pazienti che avevano assunto inibitori delle proteasi avevano
un rischio doppio di morire (anche se in un’analisi multivariata,
il loro uso non modificava l’esito) (21). Evidentemente
si tratta di risultati non in linea con gli attesi!
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| La definizione di AIDS negli Stati Uniti
è differente da quella Europea, entrambe introdotte
nel 1993: nella prima vengono inclusi anche i soggetti asintomatici
con conta dei CD4 inferiore a 200/µL. Questo può
render conto della minore mortalità visto che oltre
il 60% dei casi di AIDS notificati in USA ogni anno rientra
in questo sottogruppo (I), In Europa ed in Italia i soggetti
asintomatici sono esclusi dalla nostra definizione di AIDS.
In Italia tuttavia i dati epidemiologici confermano comunque
una marcata riduzione della mortalità tra i soggetti
sieropositivi già affetti da AIDS. |
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Fig.1
Il grafico mostra
come la mortalità in Italia per soggetti affetti
dalla sindrome, a distanza di 1-2-3-4 anni dalla diagnosi
iniziale, si riduca negli anni dal 1988 al 2004 (per esempio:
nel 1988 la mortalità a 3 anni dalla diagnosi era
del 78%, nel 2004 era scesa al 16% circa). |
Questa maggiore sopravvivenza è stata attribuita tout
court all’uso di cocktail farmacologici, tuttavia anche
altri fattori entrano in gioco come possibili cause di tali modificazioni
nel tempo:
a) un riassortimento del tipo di pazienti rispetto al passato,
con marcata riduzione della quota di tossicodipendenti, colpiti
da maggiore mortalità (in Italia la quota di tossicodipendenti
è diminuita dal 70 al 20%) (22); a conferma, nell’EuroSIDA
study venne notato “un significativo declino delle morti
nel tempo tra i pazienti che non assumevano terapia” (23)
(questa è un’ulteriore dimostrazione come il confronto
con quanto succedeva nel passato, in questo contesto, sia fuorviante).
b) un effetto benefico transitorio di uno o più componenti
i cocktail (questo aspetto verrà sviluppato nel seguente
capitolo) indipendentemente da quello antiretrovirale (24),
c) un effetto antibiotico protettivo nei confronti dei patogeni
opportunisti da parte dell’HAART (25).
d) un miglioramento delle capacità profilattiche diagnostiche
e terapeutiche degli specialisti;
e) esclusione dal conteggio dei decessi dovuti agli antiretrovirali
in soggetti sieropositivi senza AIDS (in questo grafico sono conteggiati
solo i soggetti con AIDS).
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| Due sono i quesiti per i quali sarebbe
utile trovare una risposta chiara: quanti sono i sieropositivi
che grazie ai farmaci non hanno contratto l’AIDS e sono
vissuti discretamente bene? Quanti, invece, coloro che sarebbero
rimasti a lungo asintomatici senza HAART e che invece ne hanno
subito i pesanti effetti collaterali? Queste informazioni
cruciali mancano per tracciare un bilancio, perciò
si possono solo fare delle supposizioni in base a dati indiretti,
con i limiti che questa operazione comporta. |
Poiché molti pazienti hanno tratto beneficio dai farmaci,
ci chiediamo se sia possibile isolare da questi le componenti
che sono all’origine del loro miglioramento, riducendo nel
contempo quelle inutili e dannose, molto rilevanti.
Valutazione rischio-beneficio del
trattamento - Tossicità della HAART
I farmaci devono essere offerti solo in presenza di forti evidenze
della loro vantaggiosità soprattutto quando il rischio
è marcato (D. Sackett, il “padre” dell’Evidence
Based Medicine (26)). A proposito degli antiretrovirali, è
indubbio che siano stati in grado di risolvere situazioni cliniche
che tempo addietro sarebbero state disperate, che sono riusciti
a stabilizzare in discrete condizioni e per un tempo prolungato
il tipo pazienti che tempo addietro erano destinati ad ammalarsi
a ripetizione. Drastica è stata la riduzione delle malattie
opportunistiche. Ma ai fini di una maggiore obiettività
sarebbe indispensabile tracciare un bilancio obiettivo non solo
a breve ma anche a medio e lungo termine.
Esamineremo perciò A) quale sia la tossicità dichiarata,
B) l’effetto dell’HAART sui soggetti sieronegativi,
C) l’EuroSIDA study D) lo studio americano sugli avventi
avversi di grado IV, E) i long term non progressors.
A) Tossicità dichiarata
Gli eventi avversi previsti ed elencati nei prospetti informativi
sono innumerevoli, colpiscono i pazienti in un’alta percentuale
di casi, alcuni si manifestano precocemente, più spesso
tardivamente, sono di intensità da modesta (es: nausea)
ad elevata con rischio per la vita (es. acidosi lattica), colpiscono
il sistema gastrointestinale (es: diarrea), il sistema emopoietico
(es: anemia), ma anche quello nervoso (es: nevriti) e quello cutaneo
(severe allergie); possono causare lipodistrofia ed insufficienza
epatica progressiva.
B) HAART a soggetti “non
infetti”
Nelle avvertenze relative a farmaci in questione viene anche precisato
che i sintomi della tossicità possono essere confusi con
quelli dell’HIV. Per non correre questo rischio, niente
di meglio allora che controllarli su soggetti sani non infetti.
L’occasione ce la forniscono gli infortuni sul lavoro, e
le relative statistiche della profilassi post-esposizione. In
quelle italiane ad esempio (27), risulta che: “Effetti collaterali
erano lamentati nel 63,2-66,5% dei casi; l’interruzione
a causa di essi si verificava nel 28,7-32% dei casi dopo 7-8 giorni
(mediana)”. Si trattava di soggetti sani da trattare per
un mese! Nessuna differenza tra vari protocolli si verificava
nelle proporzioni di lavoratori che sospendevano la terapia.
C) L’EuroSIDA Study: tossicità
HAART “trascurabile”.
Sarebbe molto strano allora constatare che questi effetti collaterali,
così previsti e così frequenti nei sani, dovessero
risultare alla fin fine trascurabili nei sieropositivi.
Eppure proprio questo si afferma in un ampio studio multicentrico
prospettico (EuroSIDA study (28)), composto da 5 ampie coorti
di sieropositivi: nel corso degli anni (dal 1995 al 2002) viene
rilevata una netta riduzione della mortalità e dell’incidenza
di AIDS (sino a un quindicesimo rispetto all’era pre-HAART
(29)). I risultati sembrano rassicuranti anche perché “problemi
di eventi avversi seri, […] non hanno alterato la mortalità
e la morbilità nella popolazione”, la differenza
tra mortalità totale e da HIV risulterebbe infatti minima.
E’ curioso che in altra sezione sono gli stessi autori del
medesimo studio ad affermare che, di fronte ad una diminuzione
di mortalità per AIDS di 23% annuo, vi era un “aumento
del 32% annuo di altre cause di morte” (dove per “altre”
deve intendersi: principalmente effetti collaterali dell’HAART).
Tuttavia a) una buona parte di pazienti ha CD4 superiore a 200
(molti > a 500) ed è inizialmente asintomatica, b) vengono
considerati come “trattati” per tutta la durata dello
studio anche coloro che hanno assunto i farmaci per pochi giorni,
d) non si sa quanti li abbiano assunti per l’intero periodo
di osservazione, quanti li abbiano sospesi e quanto a lungo li
abbiano sospesi, e) manca il gruppo di controllo perciò
non si comprende come venga utilizzato un metodo statistico come
l’Intention to Treat Approach che espressamente lo prevede,
f) non viene incluso nel calcolo il gruppo non trascurabile dei
persi al follow-up” (30).
A nostro avviso si tratta di un’analisi molto elaborata
che suscita più interrogativi e perplessità di quante
ne risolva.
D) Eventi avversi di grado 4.
Un contributo più chiaro alla comprensione dei vari fattori
in gioco viene da uno studio pubblicato su JAIDS nel 2003 su oltre
duemila pazienti sieropositivi (di cui 60% inizialmente asintomatici)
trattati con HAART (31). L’incidenza di reazioni avverse gravi
era il doppio delle malattie opportunistiche (675 contro 332); parimenti
vi furono più decessi per eventi legati alla tossicità
che per le malattie opportunistiche (153 contro 117). La mortalità
in caso di evento avverso era dunque alta, del 22,7%. E’ importante
notare che ben 201 pazienti del tutto asintomatici con CD4>200
ebbero una grave tossicità e 84 di questi morirono a causa
dei farmaci senza aver mai avuto malattie opportunistiche.
NB: Non manca, infine, qualche discordanza nelle cifre riportate
nello studio e nelle tabelle.
| |
| Ci sono ulteriori importanti considerazioni
da fare: a) i morti per tossicità grave in assenza
di AIDS non possono a rigore essere conteggiati tra i morti
per AIDS. Di questo bisogna tener conto nei grafici della
mortalità: sono morti che lì non appaiono; b)
è facile che pazienti deceduti per tossicità
vengano conteggiati tra i morti per AIDS se in precedenza
avevano avuto una malattia opportunistica (soggetti con AIDS
ma deceduti per cause iatrogene); c) dallo studio risulta
chiaramente che quanto più a lungo un paziente aveva
assunto farmaci tanto più era probabile che andasse
incontro a tossicità grave (30,8% dopo 36 mesi), con
marcata progressione nel tempo. |
 |
Fig.2
Probabilità di AIDS o avventi avversi nei trattati
(Reisler RB et al. JAIDS 2003;34:379-86).
|
La probabilità di un evento grave da HAART è circa
il doppio di una infezione opportunistica, con un incremento notevole
nel tempo (il tasso di mortalità sarebbe, secondo lo studio,
simile nelle due eventualità).
Volendo compilare una statistica di mortalità per AIDS
con i dati dello studio in esame, la mortalità in un periodo
di 20,7 mesi (mediana) risulterebbe (come da tabella seguente)
maggiore per le cure che per la malattia
E) Long Term Non
Progressors
Un'altra osservazione degna di nota è che invariabilmente
tutti i LTNP (sieropositivi sani da lungo tempo - Long term non
progressors -) segnalati in letteratura negli anni prima del 1995
(32), ma anche più recentemente fino al 2004 (33), non
avevano assunto antiretrovirali.
Conclusioni
Pur essendo verosimile un apporto positivo correlato alle nuove
terapie, la cautela è d’obbligo poiché terapie
nel passato ritenute valide, nel tempo si sono dimostrate svantaggiose
(D. Sackett), come si è verificato per l’AZT. Nell’epoca
in cui tutti i ricercatori sono a parole sostenitori ed attenti
utilizzatori della “medicina basata sull’evidenza”,
l’evidenza qui manca, e continua a non essere cercata. Talvolta
gli aspetti poco presentabili vengono anche sapientemente “ammorbiditi”,
come constatato nell’EuroSida study.
2. VALIDITA’
DEI MARKERS SURROGATI
Come riferito nel precedente paragrafo, gli studi clinici randomizzati
controllati con placebo hanno portato a risultati complessivamente
negativi e dal 1992 non ne sono stati più iniziati altri.
Inoltre gli obiettivi (end points) clinici sono stati sostituiti
da obiettivi laboratoristici, (i “marker surrogati”),
che avrebbero dovuto rispecchiarli fedelmente.
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Le caratteristiche
del marker surrogato ottimale
Il marker surrogato deve avere le seguenti caratteristiche
per essere di utilità pratica: a) avere una chiara,
logica, patofisiologica associazione con la malattia, b) avere
un ruolo ben definito nella storia naturale della malattia,
c) essere ritrovabile nella maggior parte degli individui
affetti, d) cambiare con lo stato clinico in modo misurabile
(sia nella progressione che nella regressione della malattia),
e) modificarsi coerentemente con il successo o l’inefficacia
del trattamento terapeutico. |
Per l’infezione da HIV il marker surrogato
di riferimento è la carica virale (viral load o VL) ovvero
la quantità di particelle virali ritrovate nel sangue con
la metodica della Polymerase Chain Reaction quantitativa. Così
è per i protocolli terapeutici che tengono conto anche
del conteggio dei CD4/mm3.
I farmaci vengono tuttora approvati dalla FDA americana (e di
riflesso in tutto il mondo) sulla base del loro effetto sul VL
(34). Il “resto” della valutazione è affidato
al post marketing (35)!
Viral Load ed altri marker
Gli studi di efficacia di nuove combinazioni
vengono dunque impostati verso una soppressione virale più
marcata possibile. L’inserto pubblicitario di un farmaco
recentemente introdotto (enfuvirtide) lancia il seguente messaggio:
“detectable is unacceptable” focalizzando l’attenzione
sul viral load che dovrebbe essere azzerato. In altre parole,
nonostante la patente inadeguatezza, il primo target della terapia
continua ad essere lo stesso da 10 anni.
Il viral load, si è rivelato essere un
indice spesso poco significativo sia per ciò che concerne
il grado di competenza del sistema immunitario che l’evoluzione
clinica. Negli studi che lo considerano, la discordanza tra CD4
e viral load, ovvero l’aumento dei CD4 nonostante la mancata
riduzione della carica virale, avviene in un numero rilevante
di casi (36). Sull’argomento un gruppo di ricercatori così
concludeva: “Queste osservazioni sollevano anche perplessità
circa l’enfasi sui livelli di HIV RNA quale marker surrogato
nei trial clinici. (37)
| |
Ecco alcune
delle numerose osservazioni riportate in letteratura:
In uno degli studi citati (II), “le cellule T CD4(+)
e CD8(+) (incluse le sottopopolazioni memoria e progenitrici)
erano aumentate in modo similare tra i pazienti con viral
load plasmatici persistentemente diminuiti, diminuiti transitoriamente,
o non diminuiti affatto. In un altro studio (III),i risultati
attesi si verificavano solo nel 34% dei casi (viral load basso
e CD4 aumentati) e nel 9% dei casi (viral load alto e diminuzione
dei CD4).
Paradossalmente, il viral load non è correlato alla
percentuale di cellule infette, tanto che secondo recenti
pubblicazioni il n° dei CD4 infettati si limita a 1:1000,
1:10.000 (IV) e la riduzione delle diverse popolazioni di
linfociti (tra cui i CD8) è attribuita necessariamente
a meccanismi diversi dal cell killing virale diretto (V).
Recenti pubblicazioni confermano che il cell killing diretto
dell’HIV non possa spiegare la riduzione dei linfociti
e delle cellule progenitrici (VI).
Le cellule progenitrici che pur vanno incontro ad una riduzione
della loro capacità rigenerativa non sono infette (VII).
Secondo altri studi, una viremia elevata e scarsa immunoattivazione
sono associati a scarsa apoptosi cellulare (VIII) e, di converso,
l’immunoattivazione cronica anche quando è associata
a controllo della viremia porta a progressione clinica (IX) |
Si può concludere che il VL è un
marker ben poco affidabile ed erratico poiché i risultati
inattesi od incongrui superano di gran lunga il 4-6% (scarto che
potrebbe considerarsi tollerabile). Se miglioramenti clinici ed
immunologici possono verificarsi a prescindere dal VL, allora
sarebbe logico che fosse sospeso il suo uso nel processo di approvazione
dei farmaci per la “malattia da HIV” e che si facesse
riferimento ad altri parametri più significativi.
Probabilmente non ci sono marker ottimi, perciò
è imperativo mantenere comunque il riferimento agli endpoint
clinici come lo stato di benessere, la qualità di vita,
l’incidenza di malattie ed effetti collaterali, la mortalità
(38).
Migliori indicatori rispetto al VL sembrano essere:
a) il conteggio dei CD4 nel sangue, (39) l’aumento o la
riduzione dello stato di immunoattivazione cronica (40), accompagnata
dalla produzione eccessiva di determinate citochine (41), lo shift
Th1-Th2 (42), i cell health indicators e lo stato di ossidoriduzione
(43).
Bisogna tener presente che lo stesso conteggio dei CD4 non è
correlato perfettamente all’efficienza del sistema immunitario,
per esempio malattie opportunistiche possono colpire anche soggetti
con CD4 >200 (la toxoplasmosi cerebrale colpisce il 9% e la
PCP il 14,5% dei soggetti con più di 200 CD4, anche con
terapia antiretrovirale pre-AIDS, dati italiani Centro Operativo
AIDS, dal 1999 al 31/12/04), mentre alcuni soggetti possono restare
a lungo asintomatici con CD4 < a 100.
Lo stato di immuno attivazione cronica è caratteristica
in soggetti sieropositivi che vanno incontro ad un rischio di
deterioramento delle loro condizioni (44).
L’immunoattivazione cronica anche quando è associata
a controllo della viremia porta a progressione clinica (45),
Gli indicatori dello stress ossidativo giocano un ruolo importante.
Passi ha osservato che lo stress ossidativo su vari parametri
era progressivamente più marcato tanto più era marcata
la immunodeficienza (46)
3. PROPOSTE TERAPEUTICHE ALTERNATIVE
Farmaci immunomodulanti
Gli stessi A. Fauci, direttore dell’NIAID statunitense (47),
e L. Montagnier (48), oltre a numerosi altri ricercatori, hanno
evidenziato l’utilità del controllo della immunoattivazione
cronica e degli stress ossidativi nell’infezione da HIV
e proposto un trattamento mirato a questi obiettivi: vi sono farmaci
che sarebbero in grado di controllare l’immunoattivazione
(ed indirettamente il miglioramento delle condizioni immunitarie,
la stessa infezione da HIV e le condizioni cliniche). Tra questi:
a) Antiossidanti: l’utilizzo di antiossidanti ha avuto un’enorme
eco, tuttavia bisogna tenere presente i risultati sono stati spesso
deludenti. Questo può essere spiegato con il fatto di aver
utilizzato un solo antiossidante o aver somministrato dosi incongrue
di sostanze che possono trasformarsi in pro-ossidanti nell’organismo.
Una ipotesi più convincente è quella di Siro Passi
il quale sostiene che una adeguata correzione dietetica associata
ad un pool di antiossidanti naturali, commisurati ai deficit riscontrati,
porta ad un beneficio reale in termini di inibizione della progressione
di malattia. Piccoli studi controllati hanno dimostrato una buona
efficacia della dieta integrata nel ristabilire normali livelli
di antiossidanti (49). Nella stessa direzione vanno altre interessanti
ed articolate ipotesi: quelle di Eleni Eleopulos Papadopulos (50)
ed Heinrich Kremer (51).
b) gli stessi farmaci antiretrovirali sembrano possedere attività
sopra menzionate (52). E’ possibile e verosimile che tale
effetto sia ottenibile con dosaggi più bassi e differenti
associazioni rispetto a quelle usate secondo gli attuali protocolli
mirati ad ottenere un controllo del VL.(53). I farmaci anti-HIV
hanno non solo un effetto antiretrovirale, ma anche uno di modulazione
della immuno-attivazione e questa viene da loro controllata o
ridotta (54)
c) alcuni farmaci antinfiammatori hanno effetti sul controllo
della immunoattivazione: cortisonici a basso dosaggio (55), acido
acetil salicilico (56), salazopirina (57). Potrebbero essere individuati
analoghi più mirati con minori effetti collaterali.
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Riassumendo,
così potrebbe essere impostata la terapia:
1) individuazione e correzione di stili di vita malsani (problema
affrontato principalmente da numerosi scienziati dissidenti,
tra cui P Duesberg, E Eleopulos, J Lauritsen, S Passi, L De
Marchi, H Kremer);
2) Attuazione di una dieta adeguata e ricca (S Passi);
3) individuazione (cell health indicators) e correzione dei
deficit metabolici (S. Passi, H. Kremer);
4) Utilizzazione di farmaci antiretrovirali solo se vi sia
una decisa tendenza al peggioramento delle condizioni e immunità
(CD4 < a 200 e segni importanti di immunoattivazione e
immunodepressione, malattie opportunistiche) e per periodi
limitati;
5) Per quanto riguarda i farmaci antiretrovirali, noi ipotizziamo
che combinazioni meno onerose (uno o due farmaci) a dosi in
grado di controllare aspetti metabolici cruciali potrebbero
essere indagati (ad esempio l’uso in monoterapia di
inibitori delle proteasi, di cui è già segnalato
qualche positivo riscontro ex-vivo (dosi 30 volte inferiori
di quelle indicate in terapia sono in grado di aumentare la
sopravvivenza delle cellule ematiche periferiche(X) e clinico
(XI);
6) Reintroduzione di seri criteri di studio dei farmaci, inclusi
i trial clinici randomizzati con placebo in doppio cieco (“scomparsi”
da oltre 12 anni), eliminando le comode scappatoie del fast
track approval. |
Si propone di meglio valutare gli end-point clinici
e loro correlazione con: a) parametri di immunoattivazione; b)
quelli relativi alle condizioni di ossidoriduzione ed altri cell
health indicators; c) il conteggio dei linfociti e CD4; d) la
reattività al test di immunità cellulare (Multitest);
e) dosaggio delle citochine. Può essere preso in considerazione
l’utilizzo di farmaci antiretrovirali a dosi minime efficaci
per controllare i parametri menzionati non il VL, in uno schema
che preveda sospensioni a miglioramento consolidato. Farmaci dunque
non necessariamente assunti per tutta la vita.
Post Scriptum
La terapia antiretrovirale nell’“infezione da HIV”
è stata ampiamente criticata nel passato nel suo razionale
e nella pratica clinica da ricercatori “dissidenti”
(E. Eleopulos - P. Duesberg) alle cui argomentate asserzioni non
sono seguite confutazioni scientifiche e che segnaliamo per approfondimenti
(58).
Fabio Franchi
Specialist in Hygiene, Preventive Medicine
and Infectious Diseases in Trieste, Italy.
