Abstract
L'iperenzimemia
pancreatica benigna è una nuova sindrome descritta
di recente da me caratterizzata da un aumento al di
sopra della norma degli enzimi pancreatici sierici
in assenza di malattia pancreatica. L'iperenzimemia
può essere sporadica o familiare, interessa
tutti gli enzimi pancreatici, è persistente
ma con ampie oscillazioni e anche transitorie normalizzazioni.
Il suo riconoscimento è molto importante perché
serve ad
assicurare i portatori della iperenzimemia, in genere
molto preoccupati,
che la sindrome è benigna e che non vi sono
malattie del pancreas; serve
inoltre ad evitare esami spesso numerosi e talora
anche ricoveri e terapie, assolutamente inutili.
Introduzione
Nel 1986 vidi per la prima volta un uomo di 46 anni,
in ottima salute, che aveva gli enzimi pancreatici
sierici abnormemente elevati da qualche mese.
Era stato ricoverato nel mio reparto per il sospetto
di una malattia pancreatica ma, tutti gli esami eseguiti,
bioumorali e strumentali, compresa la wirsungrafia,
erano normali. Pensai che la iperenzimemia potesse
essere espressione di una malattia pancreatica (pancreatite
cronica? tumore?) non ancora evidente ma che si sarebbe
manifestata nei giorni o mesi seguenti.
Invece, nessuna malattia pancreatica è mai
comparsa, il soggetto ha continuato a stare bene negli
anni seguenti fino ad ora, ad avere gli enzimi pancreatici
sierici elevati, con oscillazioni e normalizzazioni,
ed un pancreas assolutamente normale alle tecniche
di immagine. Da allora, ho visto molti altri soggetti,
bambini ed adulti, portatori della stessa anomalia
enzimatica,
in forma sporadica e in forma familiare, e con un
pancreas normale (1, 2). In questo articolo, descriverò
le caratteristiche principali di questa nuova sindrome.
Iperenzimemie pancreatiche patologiche
Le iperenzimemie pancreatiche sono numerose e possono
essere patologiche e non patologiche; le più
frequenti sono le patologiche e, in particolare,
quelle causate da malattie del pancreas (Tabella
1). In generale, un aumento dei normali valori
sierici degli enzimi pancreatici è dovuto alla
presenza di una pancreatite acuta, ma anche la
pancreatite cronica durante le fasi dolorose o quando
è complicata da pseudocisti, i tumori e i traumi
pancreatici possono causare una iperenzimemia.
Una iperenzimemia pancreatica può talora riscontrarsi
anche nel corso di altre malattie, le principali delle
quali sono la fibrosi cistica, il morbo celiaco, l'infarto
o perforazione intestinale, l'insufficienza renale,
il trapianto renale, l'epatite e la cirrosi epatica,
le malattie infiammatorie croniche intestinali, e
l'ischemia pancreatica acuta dopo interventi sul cuore
e sull'aorta, soprattutto toracica (3).
Queste iperenzimemie sono in genere di facile riconoscimento
e il loro rilievo può essere di notevole aiuto
diagnostico. Oltre a tutte queste forme, vi è
un vasto gruppo di iperenzimemie
pancreatiche non patologiche (Tabella 1).
Tab.
1
Iperenzimemie pancreatiche |
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Iperenzimemie pancreatiche
non patologiche
Iperamilasemie
Le più note, da molto tempo, sono le iperamilasemie.
Un aumento sierico della sola amilasi può riscontrarsi
in soggetti sani, in assenza di malattie pancreatiche
(4-7). Rientrano in questo
gruppo l'iperamilasemia dovuta alla presenza di macroamilasi,
l'iperamilasemia salivare e l'iperamilasemia mista,
salivare e pancreatica. La macroamilasi è un
macrocomplesso costituito
dalla amilasi sierica normale legata ad una proteina
sierica abnorme; questo macrocomplesso si accumula
in circolo perché è troppo grande per
essere filtrato dal glomerulo renale e provoca iperamilasemia.
L'iperamilasemia salivare è dovuta ad un aumento
nel siero della amilasi prodotta dalle ghiandole salivari,
la mista è dovuta ad un aumentato passaggio
in circolo sia dell'enzima salivare che pancreatico.
Un criterio semplice per distinguere la macroamilasemia
dalle altre due forme di iperamilasemia è fornito
dal dosaggio dell'amilasuria che è normale
quando l'iperamilasemia è dovuta a macroamilasi,
aumentata nelle altre due forme. In due lavori comparsi
rispettivamente nel 1997 (8) e nel 2002 (9) è
stata descritta una iperamilasemia familiare. In ognuno
di questi due lavori
veniva riportato un solo soggetto con iperamilasemia
e si riferiva che il difetto enzimatico era presente
anche in alcuni familiari. Ambedue i soggetti descritti,
tuttavia, soffrivano di dolore
addominale ricorrente, che pone qualche dubbio sulla
completa assenza di possibili malattie del pancreas.
Iperenzimemia pancreatica
benigna o sindrome di Gullo
E' questa una forma nuova di iperenzimemia pancreatica
descritta da meper la prima volta, caratterizzata
da un abnorme aumento nel siero di tutti gli enzimi
pancreatici. Esiste una forma
sporadica (1) ed una forma familiare (2). Nel primo
lavoro dedicato a questa anomalia (1), ho descritto
la forma sporadica in 18 soggetti, visti nel periodo
dal gennaio 1987 al giugno 1991, 10 uomini e 8 donne,
età media 47 anni, range 25-66 anni. L'intervallo
tra il primo riscontro dell'iperenzimemia e lo studio
variava da 4 mesi a 10 anni, con una media di 12,6
mesi. Erano
tutti soggetti normali, in ottima salute, privi di
qualsiasi malattia, sottoposti al tempo dello studio
a vari esami inclusi l'ecografia, la TAC e/o la wirsunggrafia.
Dopo la osservazione iniziale, sono stati seguiti
clinicamente fino al dicembre 1995. L'iperenzimemia
pancreatica era stata scoperta nel
corso di esami di routine tra i quali era stata inclusa,
per caso, anche l'amilasi.
Nella Figura 1 sono riportati i valori
individuali sierici di amilasi, isoamilasi, lipasi
e tripsina riscontrati al tempo dello studio. Come
si può vedere, gli enzimi erano abnormemente
elevati
in tutti. L'aumento al di sopra del limite superiore
della norma variava da 1,4 a 4,1 volte per l'amilasi,
da 1,8 a 6,0 volte per l'isoamilasi pancreatica, da
1,5 a 7,7 volte per la lipasi e da 1,6 a
13,9 volte per la tripsina. Durante il successivo
follow-up durato circa cinque anni, gli enzimi si
sono mantenuti elevati, anche se con ampie fluttuazioni
e normalizzazioni, come dimostrano
le Figure 2 e 3 nelle quali sono riportati
i livelli enzimatici sierici di due casi seguiti per
nove anni. Nessuno dei 18 soggetti descritti ha presentato
sintomi o segni di malattie pancreatiche nel
corso degli anni seguenti allo studio.
In un lavoro successivo (2 ) ho descritto la forma
familiare di questa iperenzimemia pancreatica benigna,
forma che interessa più membri della stessa
famiglia. In questo lavoro ho riportato
sette famiglie nelle quali due o più membri,
per un totale di 19 (11 uomini e otto donne; età
media, 32,7 anni; range 3-84 anni), avevano il difetto
enzimatico.
Nessuno di questi 19 soggetti aveva sintomi o segni
di malattia pancreatica; gli esami ematologici di
routine e l'ecografia addominale erano normali in
tutti.
La Figura 3 mostra
i valori sierici di amilasi, isoamilasi e lipasi nei
19 soggetti al tempo dello studio. Si può vedere
che gli enzimi erano al di sopra del normale con aumenti
che variavano da 1,3 a 5,2 volte il limite superiore
della norma per l'amilasi, da 1,4 a 8,6 volte per l'isoamilasi
pancreatica, e da 1,6 a 18,0 volte per la lipasi. Il
dosaggio degli enzimi pancreatici sierici è stato
poi ripetuto nei mesi ed anni seguenti ed i risultati
sono stati simili. I membri delle sette famiglie affetti
dalla iperenzimemia erano una madre, le sue due sorelle
e due figlie; una madre e i suoi due figli; un padre
e due figli; tre padri
e i loro rispettivi tre figli, e un fratello con la
sorella. Nel complesso, vi erano cinque bambini con
età inferiore a 10 anni.
| Figura
4 |
 |
La Figura 4 mostra l'albero genealogico
delle sette famiglie; i carriers della alterazione
enzimatica sono indicati con una stella. In uno studio
successivo (10) abbiamo visto che la somministrazione
di secretina, ormone stimolante la secrezione pancreatica,
nei soggetti con questa forma di iperenzimemia determina
un marcato aumento degli enzimi pancreatici sierici,
soprattutto della lipasi. Questo suggerisce che il
difetto della secrezione degli enzimi in circolo non
si manifesta solo in condizioni basali ma anche dopo
stimoli ormonali.
Il meccanismo che è alla base di questo abnorme
passaggio di enzimi dalla cellula pancreatica nel
sangue non è conosciuto. Il fatto che il difetto
è stato riscontrato in più membri della
stessa famiglia solleva la possibilità che
vi sia una base genetica. In uno studio appena pubblicato
(11) abbiamo valutato se mutazioni del gene della
fibrosi cistica (CFTR, cystic fibrosis transmembrane
regulator) possono avere un ruolo nella eziologia
di questa forma di iperenzimemia. I risultati
hanno dimostrato che tra i 70 soggetti studiati, soltanto
sette avevano mutazioni di questo gene; tale frequenza
è simile a quella che si riscontra nella popolazione
generale per cui questo
risultato non supporta un ruolo di mutazioni del gene
CFTR nella eziologia di questa iperenzimemia pancreatica.
In un altro lavoro, in
corso di pubblicazione (12), abbiamo studiato se l'iperenzimemia
rimane costante o varia nel corso dei giorni. Abbiamo
pertanto determinato gli enzimi pancreatici
sierici per cinque giorni consecutivi in un vasto
gruppo di soggetti portatori di questa nuova sindrome.
Abbiamo visto che nella maggior parte dei casi l'iperenzimemia
non è costante, i valori possono variare da
un giorno all'altro e presentare anche transitorie
normalizzazioni.
La Figura 5 mostra uno di questi casi.
Il motivo di queste frequenti variazioni non è
noto.
| Figura
5 |
 |
Studi di altri autori sulla
iperenzimemia pancreatica benigna
Molto poco è stato pubblicato su questo argomento.
In una lettera all'editore comparsa dopo il mio primo
articolo sulla sindrome (1), alcuni autori (13) sostenevano
che l'iperenzimemia poteva
essere determinata da una steatosi pancreatica, secondaria
ad una condizione di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia
presente in alcuni dei soggetti portatori del difetto
enzimatico pancreatico. La diagnosi di steatosi pancreatica
era stata fatta con l'ecografia.
A parte il fatto che la steatosi pancreatica non è
stata mai descritta nell'uomo, un nostro studio del
pancreas con la risonanza magnetica, che svela molto
bene l'eventuale presenza di infiltrazione grassa
pancreatica, in un gruppo di soggetti con iperenzimemia
ed aumento del colesterolo e/o trigliceridi, ha mostrato
chiaramente che il pancreas è normale e privo
di qualsiasi infiltrazione grassa (12). In un'altra
lettera all'editore successiva al mio primo lavoro,
autori spagnoli (14) riportavano cinque casi di iperenzimemia
pancreatica sporadica simili a quelli da me descritti
e confermavano i miei risultati. Infine, ricordo un
lavoro comparso nel 1991 (15) nel quale
venivano riportati tre casi di iperamilasemia ed iperlipasemia
senza cause apparenti.
Gli autori concludevano che benché un danno
pancreatico subcli nico non si poteva escludere,
il reperto rimaneva di significato clinico indeterminato.
In realtà, uno dei tre aveva avuto una pancreatite
acuta e un altro era un forte bevitore per cui è
difficile sostenere l'assenza di possibili cause dell'iperenzimemia,
almeno in questi due.
Associazione di iperenzimemia pancreatica benigna
ed aumenti sierici non patologici di altri composti
Aumenti sierici benigni di altri composti sono ben
noti da tempo. Primo fra tutti è l'aumento
della bilirubina non coniugata o sindrome di Gilbert
(16), caratterizzata clinicamente da ittero lieve
ed intermittente. Nel 1980 è stata descritta
da Rowland e coll (17) la possibilità di aumenti
sierici non patologici della creatinfosfochinasi (CK),
confermata più di recente da altri autori (18,
19). In diversi soggetti con iperenzimemia pancreatica
benigna io ho trovato una associazione con la sindrome
di Gilbert o con un aumento della creatinfosfochinasi.
In altri, ho trovato una associazione con un aumento,
non costante e non patologico, delle transaminasi
(20). Se queste associazioni sono dovute al caso o
se hanno una genesi comune, non è noto.
Considerazioni conclusive
Per un corretto riconoscimento della iperenzimemia
pancreatica benigna è importante tenere presenti
le seguenti considerazioni :
1. E' una iperenzimemia che appare in soggetti sani,
si mantiene nel corso del tempo, con ampie oscillazioni
e transitorie normalizzazioni, in assenza di qualsiasi
evidenza clinica e morfologica di malattia del pancreas;
può presentarsi in forma sporadica o familiare.
2. Deve trascorrere almeno un anno dal primo riscontro
della iperenzimemia prima di considerarla con sufficiente
certezza espressione di questa nuova sindrome. E'
importante ricordare che, anche se molto raramente
(1-2%), una iperenzimemia pancreatica isolata, soprattutto
in un soggetto con più di 50-60 anni, può
essere la prima manifestazione clinica di un tumore
pancreatico che si rende poi evidente dopo mesi.
3. Nella quasi totalità dei casi (~95%) sono
aumentati i livelli sierici di tutti gli enzimi pancreatici;
talora (~5% dei casi) vi può essere una elevazione
della sola amilasi o, ancora più raramente,
della sola lipasi.
4. La diagnosi corretta di questa iperenzimemia è
importante perché serve ad assicurare i portatori
del difetto enzimatico, in genere molto preoccupati,
che non vi sono malattie del pancreas e ad evitare
esami spesso numerosi, e talora anche ricoveri e terapie,
assolutamente inutili.
Lucio
Gullo
Director of the “Istituto di Medicina Interna,
Università di Bologna, Ospedale S. Orsola”
Bologna, Italy
