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| P.Spaggiari,
D.Morandi, B.Berra |
Abstract
Lo Studio osservazionale
e' stato autorizzato dalla Regione Lombardia nell'ambito
delle ricerche nel settore delle medicine non convenzionali.
Lo Studio e' stato iniziato presso l'Azienda Ospedaliera
della Valtellina e Val Chiavenna diretta dal prof
Piergiorgio Spaggiari. Unica
responsabile esterna dello studio e' stata designata
la Dott.DanielaMorandi che si e' occupata di tutta
la parte nutrizionale e del monitoraggio periodico
dei soggetti appartenenti al gruppo. La parte pertinente
alla misurazione dei livelli di AA/EPA e' stata seguita
e diretta dal prof. Bruno Berra dell'Universita' di
Milano con la collaborazione della Dott. A. M. Rizzo,
Dott. Adorni e sig. G. Montorfano. Responsabili interni
all'Azienda il Dott. Orlandi, per la parte pertinente
alla cardiologia e il Dott. Alaimo, per la parte relativa
alla diabetologia. Le 12 settimane di Studio osservazionale
si sono svolte in Valtellina, mentre la conclusione
dello Studio si e' svolta presso l'Azienda Ospedaliera
della Provincia di Lodi, a causa della nomina del
Prof. Spaggiari quale nuovo direttore dello stessa.
Le valutazioni finali sui dati clinici sono state
eseguite dal Dott. Orlandi primario di Cardiologia
presso l'ospedale di Lodi e dal Dott. Alaimo primario
della medicina seconda della stessa struttura.
Introduzione
Gli acidi grassi omega-3 e omega- 6
Nel 1928
Burr e collaboratori notarono che ratti nutriti con
una dieta povera di lipidi alla quale erano state
peraltro aggiunte le vitamine A e D mostravano un
rallentamento della crescita e alterazioni della riproduzione.
Successivamente gli stessi autori dimostrarono che
questi sintomi
erano dovuti alla carenza degli acidi linoleico LA
(C18:2ƒÖ6), a-linolenico (C18:3ƒÖ3,
ALA) e arachidonico (C20:4ƒÖ6, AA). I primi
due furono definiti essenziali; (1, 2); l'acido arachidonico
diventa essenziale solo in carenza del suo precursore,
l'acido linoleico. Gli acidi grassi della famiglia
?6 sono contenuti in alta concentrazione in diversi
oli vegetali e, in piccole quantita, nelle
carcasse degli animali, mentre quelli della famiglia
ƒÖ3 sono concentrati nel fegato dei pesci
dei mari freddi e che scendono a grande profondita.
A partire dai precursori sopraindicati si producono
nel nostro organismo metaboliti a lunga catena tra
i quali: l'acido arachidonico (AA)
(20:4ƒÖ6), l'acido eicosapentaenoico (EPA)
(20:5ƒÖ3) e docosaesaenoico (DHA) (22:6ƒÖ3).
Gli acidi grassi essenziali ed i loro derivati si
incorporano nei lipidi strutturali della cellula e
sono importanti per il mantenimento dell'integrita
della membrana cellulare. In particolare l'AA costituisce
il 5-15% degli acidi grassi dei fosfolipidi di membrana,
mentre il DHA e presente in concentrazioni elevate
nella retina, nella corteccia cerebrale, nei testicoli
e nello sperma,
ed e fondamentale per lo sviluppo del cervello e della
retina.
Metabolismo dell'acido linoleico e a-linolenico
L'acido linoleico e a-linolenico, assorbiti a livello
intestinale, vengono veicolati dalle lipoproteine
e trasportati, principalmente nel fegato (3), dove
possono essere allungati e desaturati, come mostrato
nella Figura 1, secondo un meccanismo per il
quale viene mantenuta l'isomeria
dei doppi legami, dando origine, partendo dall'acido
linoleico, alla classe di acidi grassi denominata
omega-6, e, partendo invece dall'acido a-linolenico,
alla classe degli omega-3.
Nelle complesse reazioni coinvolte in questa via metabolica
il fattore limitante e la .6- desaturasi,
la cui attivita e condizionata da vari fattori, quali
il sesso, l'eta (4, 5), variabili legate all'alimentazione,
come alti livelli di colesterolo e grassi saturi,
carenza di zinco, magnesio, piridossina, biotina e
vitamina C. L'attivita dell'enzima risulta ridotta
anche in alcune patologie quali il diabete, alcune
forme neoplastiche, la sindrome premestruale, le malattie
cardiovascolari, l'eczema atopico, l'alcolismo, le
infezioni virali e lo stress. Essa risulta influenzata
anche
dall'assunzione incongrua di alcuni farmaci. Esiste
una competizione per gli enzimi elongasi e desaturasi
tra LA e ALA; pertanto i PUFA (Polyunsaturated Fatty
Acids) omega-3 inibiscono il metabolismo dei PUFA
omega-6 e viceversa (6).
| Figura
1 |
 |
Considerazioni
nutrizionali
EPA e DHA si ritrovano negli animali di origine marina,sebbene
in concentrazioni differenti nelle diverse specie
di pesci; specificando meglio essi sono presenti in
organismi marini unicellulari che pesci e molluschi
assumono regolarmente come cibo (7, 8). Alcune alghe
e funghi sono fonti di DHA; essi vengono coltivati,
commercializzati e talvolta utilizzati come integratori.
Il DHA da essi prodotto viene aggiunto al latte adattato
per l'alimentazione dei neonati prematuri (9). I cloroplasti
delle piante sono in grado di sintetizzare l'acido
¥á-linolenico, per cui questo composto
si puo ritrovare in alcuni semi e oli di semi (10,
11); una grossa fonte di ALA e
rappresentata dai semi di lino; un olio comunemente
utilizzato perche contiene buone concentrazioni di
ALA e quello di soia. Gli acidi grassi omega-6, in
particolare l'acido linoleico
e arachidonico, si trovano in diversi oli vegetali;
ne sono particolarmente ricchi l'olio di girasole,
di
mais e di colza; essi si ritrovano anche nel germe
di grano e nel latte materno, e sono particolarmente
abbondanti in due piante: la Borrago Officinalis e
l'Oenothera Biennis
o Primula notturna. Il fabbisogno giornaliero e di
9-18 g di acido linoleico, mentre per l'acido a-linolenico
varia da 2 a 9 g; sono molecole difficili da conservare
perche si ossidano facilmente e si degradano nella
lavorazione a caldo dei cibi. Il contenuto di omega-6
nella dieta delle popolazioni occidentali (ad esempio
Italia, Francia, Inghilterra e Stati Uniti) e molto
elevato data la presenza nella dieta di oli vegetali,
mentre nelle popolazioni orientali il consumo di pesce
contenente
w3PUFA e' molto elevato. Questa situazione ha portato
nel tempo un notevole squilibrio nel rapporto delle
due famiglie nelle varie popolazioni (vedi Tabella
I).
Per riportare
il rapporto alla norma si possono applicare
svariate strategie:
1. aumentare il consumo del precursore a-linolenico
per maggiorare la quota di polinsaturi omega-3; tuttavia
è stato osservato che la conversione precursore-metabolita
bioattivo non è molto efficiente e difficilmente
valutabile;
2. utilizzare alimenti funzionali arricchiti con omega-3
(latte, pasta all'uovo, margarine); ma le quantità
in essi contenute di omega-3 a lunga catena (LCPUFA)
non sono sempre sufficienti allo scopo;
3. utilizzare integratori che vengono particolarmente
arricchiti in EPA e DHA, ottenuti mediante procedimenti
particolari.
Biolipidi Omega-6 e Omega- 3 come precursori dei
prostanoidi
Dai PUFA a lunga catena, quali AA e EPA, si ottengono
derivati che a loro volta vengono trasformati in metaboliti
bioattivi globalmente indicati con il termine di "prostanoidi",
sostanze fisiologicamente e farmacologicamente attive
che vengono considerate a tutti gli effetti degli
ormoni locali. Essi comprendono diverse classi di
sostanze: le prostaglandine (PG), le prostacicline,
i tromboxani (TX), i leucotrieni (LT) e le lipoxine
(LX).
Le azioni fisiologiche degli eicosanoidi sono schematicamente
riportate nella Tabella II
| Tabella
II |
 |
Acidi grassi polinsaturi come parte di domini
di membrana
I PUFA sono incorporati negli etanolamminofosfolipidi,
colinfosfolipidi e nei derivati della fosfatidilserina
(18). Vi è comunque un limite alla quantità
di acidi grassi poliinsaturi che possono essere incorporati
nella frazione fosfolipidica della membrana. Gli acidi
grassi omega-6 e omega-3 competono per la posizione
2 dei fosfolipidi e l'incorporazione dipende dall'attività
dell'enzima
aciltransferasi verso i diversi acidi grassi polinsaturi
e dall'efficienza della conversione dei precursori
nei derivati a lunga catena AA ed EPA.
Si ritiene che vengano incorporati preferenzialmente
nelle membrane entrambi i tipi di acidi grassi quando
sono presenti in un rapporto variabile da 1:1 a 5-10:1.
Diversi esperimenti hanno dimostrato che i fosfolipidi
che contengono DHA hanno un notevole effetto sulle
proprietà delle membrane biologiche, ad esempio
ne incrementano la permeabilità (19), favoriscono
la fusione
(20) e la formazione di vescicole (21), incrementano
il "flip flop" dei fosfolipidi (22), aumentano
l'elasticità (23) e possono promuovere la segregazione
dei lipidi nei cosiddetti domini di membrana
(24). Osservazioni effettuate "in vitro"
hanno suggerito che i microdomini lipidici sono sensibili
a rimodellamento variando il tipo di PUFA somministrato
alle cellule in coltura, con conseguente soppressione
della trasduzione del segnale attraverso lo spostamento
di proteine che normalmente sono localizzate in questi
domini di membrana (25, 26, 27). In particolare ci
sono dati che indicano come i PUFA omega- 3 siano
in grado di sopprimere l'attivazione delle cellule-T
attraverso lo spostamento di proteine specifiche dai
"rafts" lipidici.
Patologie interessate dagli acidi grassi a lunga
catena
L'interesse per gli effetti favorevoli degli acidi
grassi omega-3 sulla salute umana è nato verso
la fine degli anni '70 in seguito ad osservazioni
effettuate sulla popolazione della Groelandia (28).
Questi soggetti, nonostante la loro dieta sia ipercalorica
e ricca di grassi, consumano grandi quantità
di pesce e presentano un'incidenza di mortalità
per cause cardiovascolari o tromboemboliche molto
più bassa se paragonata a quella di altre popolazioni
che hanno invece una dieta a basso consumo di pesce
(29). Da queste osservazioni iniziali sono nate una
serie di ricerche per dimostrare il ruolo favorevole
svolto dagli acidi grassi omega-3 sullo stato di salute
e la loro azione nella prevenzione e nel trattamento
di patologie cardiovascolari, oculari, renali, oncologiche,
neurodegenerative, infiammatorie e la loro utilizzazione
in neonatologia
(soprattutto negli immaturi).
Finalità dello studio
Lo studio ha la finalità di registrare le possibili
variazioni (sia a livello ematico, antropometrico
delle condizioni di vita generale), che si verificano
applicando a soggetti a rischio di patologia cardiovascolare
e a soggetti diabetici già in osservazione
presso altri centri specializzati,
un particolare protocollo nutrizionale basato sull'impatto
ormonale di carboidrati a basso indice glicemico e
di una integrazione a base di acidi grassi a lunga
catena omega-3. L' attenzione è stata rivolta
alle patologie cardiovascolari e diabetiche, dove
la presenza di massa grassa in eccesso è un
fattore di rischio per le complicanze correlate. E'
altrettanto noto che la compliance a
lungo termine per una dieta ipocalorica tradizionale
sia scarsa anche per le oggettive difficoltà
realizzative ed il senso di privazione ad essa associata.
Sulla base di questa osservazione, si e' applicata
una strategia alternativa alla mera dieta ipocalorica.
Materiali e metodi
Selezione dei pazienti
Sono stati selezionati due gruppi di pazienti, uno
a rischio per malattia cardiovascolare composto da
cinque persone, e uno di soggetti diabetici già
in osservazione presso centri specializzati; il secondo
gruppo era composto da quattro soggetti.
Ad ogni paziente partecipante allo studio è
stata richiesta la firma del consenso informato. I
pazienti di entrambi i gruppi erano caratterizzati
da un passato ricco di esperienze negative per quanto
riguarda l'aspetto dieto-terapico.I partecipanti allo
studio sono stati valutati nella loro composizione
corporea utilizzando un metodo antropometrico che
prevede la misurazione di
specifiche parti del corpo ed il calcolo della massa
grassa e magra tramite delle costanti contenute in
apposite tabelle. All'inizio dello studio a tutti
i pazienti è stato effettuato un prelievo di
sangue per l'esame dei normali dati ematochimici.
Ogni 4 settimane, i soggetti sono stati monitorati
dal punto di vista nutrizionale e sottoposti ad altri
accertamenti ematochimici.
Selezione della dieta
Sulla base delle misure antropometriche sono stati
formulati protocolli personalizzati atti a evitare
fluttuazioni di peso e scompensi metabolici. Uno degli
obiettivi è stato quello di provocare la diminuzione
dell'eccesso di massa grassa utilizzando alimenti
a basso indice glicemico.
La dieta comprendeva proteine (di preferenza magre),
carboidrati (a basso indice glicemico) e lipidi (insaturi).
I macro nutrienti sono stati somministrati secondo
i seguenti rapporti (40 % carboidrati, 30% proteine
e 30% lipidi) e secondo tempi prestabiliti in modo
da ottenere
il minor impatto sugli ormoni che "governano"
direttamente l'approvvigionamento (insulina ) e il
rilascio delle scorte energetiche (glucagone) e sugli
ormoni locali, gli eicosanoidi, che controllano diverse
funzioni metaboliche, lo stato di infiammazione, la
proliferazione cellulare, la funzionalità renale.
Ai soggetti in esame è stato anche prescritto
di assumere giornalmente 2.5g diLCPUFA con un rapporto
EPA/DHA 2:1. La valutazione della utilizzazione metabolica
degli LCPUFA omega-3 è stata verificata con
un metodo che dosa il rapporto AA/EPA nel sangue messo
a punto nei nostri laboratori.
Risultati
Soggetti a rischio di patologie cardiovascolari (Vedi
Tabella III e figura 2)
| Tabella
III |
 |
| Figura
2 |
 |
| Figura
3 |
 |
Soggetti con patologie diabetiche
I fattori di rischio comuni tra soggetti a rischio
di patologie cardiovascolari e pazienti diabetici
sono:
......Ipertensione Arteriosa
......Ridotta tolleranza al glucosio (I.G.T.)
......Dislipidemia
......Sovrappeso inteso come obesità
viscerale correlata con l'aumento della circonferenza
addominale e significativamente espressa dalla percentuale
di massa grassa. A questo proposito giova ricordare
il particolare ruolo degli adipociti del tessuto viscerale
che promuovono attivamente
la lipolisi provocando una maggior liberazione di
acidi grassi liberi e di citokine con parallelo aumento
dell'insulino-resistenza e della attività simpatica.
Questi sono fattori che, sul piano clinico, si traducono
in un incremento dei valori glicemici, pressori e
del danno coronario.
Da tempo poi, peraltro, è nata l'importanza
della presenza nella dieta quotidiana non solo di
alimenti a basso indice glicemico ma anche di acidi
grassi polinsaturi derivati dagli acidi grassi essenziali.
Pazienti Cardiopatici
Dopo 4 settimane di trattamento abbiamo evidenziato
una significativa:
.......riduzione della circonferenza addominale
(espressione dell'obesità viscerale)
.......riduzione del peso corporeo
.......riduzione della percentuale di massa grassa
.......riduzione rapporto AA/EPA
.......riduzione colesterolo totale
.......riduzione trigliceridi
Si e' osservata anche una tendenza alla riduzione
delle LDL ad un aumento delle HDL, pur supportato
al breve periodo preso in considerazione. Non significative
variazioni dei valori dell'urea.
Pazienti Cardiopatici
Dopo 4 settimane di trattamento abbiamo evidenziato
una significativa:
......riduzione della circonferenza addominale
(espressione dell'obesità viscerale)
......riduzione del peso corporeo
......riduzione della percentuale di massa grassa
......riduzione rapporto AA/EPA
......riduzione colesterolo totale
......riduzione trigliceridi
Si e' osservata anche una tendenza alla riduzione
delle LDL ad un aumento delle HDL, pur supportato
al breve periodo preso in considerazione.
Non significative variazioni dei valori dell'urea.
Pazienti con diabete Mellito tipo II e/o Intolleranza
glucidica (IGT)
In questo gruppo di pazienti è stata presa
in considerazione anche l'emoglobina glicosilata (HbA1c)
parametro che "fotografa" l'equilibrio glucametabolico
del paziente: è ben noto che il danno vascolare
microangiopatico è maggiore nei pazienti diabetici
ove si realizza uno squilibrio metabolico o un insufficiente
equilibrio metabolico.
Dopo 4 settimane di trattamento abbiamo osservato
una significativa:
......riduzione della circonferenza addominale
(espressione dell'obesità viscerale)
......riduzione del peso corporeo
......riduzione della percentuale di massa grassa
......riduzione rapporto AA/EPA
......riduzione HbA1c
| Tabella
IV |
 |
Discussione e conclusioni
La numerosità del campione non consente di
arrivare a conclusioni definitive, anche per i vari
problemi che si sono verificati nel corso dello studio
(vedi note alle tabelle III e IV). Sembra
comunque lecito affermare che in entrambi i gruppi
si sia verificata una significativa diminuzione
della massa grassa e una perdita di peso in concomitanza
con la caduta del rapporto AA/EPA.
I dati, in accordo con quanto da noi precedentemente
osservato in soggetti sani (30) starebbero ad indicare
un sinergismo tra la modifica del piano alimentare
e l'assunzione dell'integratore.
Per quanto riguarda i parametri ematochimici, abbiamo
selezionato da riportare quelli da
noi considerati più attinenti alle due patologie
prese in considerazione.
E' da sottolineare nel gruppo dei pazienti a rischio
di malattie cardiovascolari non tanto la diminuzione
dei trigliceridi, effetto già ampiamente provato
quando la dieta viene integrata con i LCPUFA ?3, quanto
l'aumento, che rasenta la significatività,
delle HDL. Non destano meraviglia al contrario le
piccole variazioni, complessivamente con tendenza
alla diminuzione della colesterolemia, probabilmente
dovute ad un più consono regime alimentare.
E' noto infatti che i LCPUFA? 3 non influenzano in
modo significativo il metabolismo del colesterolo.
Nei soggetti diabetici è da sottolineare soprattutto
la significativa diminuzione dell'emoglobina glicata.
Anche per questo parametro non si può escludere
un sinergismo tra dieta e integratore, sembra di poter
attribuire una maggior importanza a quest'ultimo (vedasi
ad esempio il
soggetto 02D in cui si osserva la maggiore diminuzione
dell'emoglobina glicata sia del rapporto
AA/EPA). In conclusione questostudio, assolutamente
preliminare, sembra indicare che la dieta praticata
(con un minore apporto di glucidi per di più
a basso indice glicemico) possa risultare più
vantaggiosa nel ridurre i fattori di rischio delle
due patologie prese in osservazione, quando è
associata ad un integratore ad hoc contenente il 75%
di EPA+DHA con un rapporto di 2:1
con un dosaggio di 2,5 gr/die.
Si ritiene quindi che, pur in presenza dei succitati
limiti, lo studio in oggetto, alla luce della disamina
dei dati acquisiti e dei positivi risultati ottenuti
ed evidenziati, sia da tenere in considerazione per
le sue potenzialità terapeutiche e di prevenzione.
P. Spaggiari, M. Orlandi,
A. Alamo
Deputy Head of Unit - Dg Enterprise: Pharmaceutical
products; legislation and marketing authorisations
- European Commission.
D.Morandi
External experimenter of the observational study
B. Berra, A.M. Rizzo,
G. Montorfano, L. Adorni
University of Milan, Faculty of Pharmacy
