Sintesi
La definizione del DCIS si è evoluta con la nostra maggiore capacità di rilevare forme precoci di carcinoma mammario.
Dei vari casi di DCIS rilevati mediante lo screening mammografico circa il 75% si presentano come sole calcificazioni, il 10% come anomalie dei tessuti molli e il 12% come forme associate.
La valutazione di fattori quali grado, dimensione e spessore del margine è stata ottenuta mediante l'Indice Prognostico di Van Nuys, che fornisce indici sintetici compresi tra 3 e 9 per il DCIS.
La varietà morfologica del DCIS si riflette anche nello schema espressivo di numerosi marcatori biologici importanti. Il carcinoma duttale in situ (DCIS) è stato definito per la prima volta da Broders nel 1932(1) come condizione nella quale le "cellule epiteliali maligne e la loro progenie si trovano nelle stesse posizioni e relative zone circostanti occupate dalle loro cellule ancestrali prima che queste subissero una trasformazione maligna". Prima dell'avvento dello screening mammografico(2), questa entità era poco più di una peculiarità poco diffusa nelle donne e resta tuttora tale negli uomini.
Per il chirurgo che nell'era moderna tratta pazienti affetti da carcinoma mammario, il ruolo del trattamento conservativo del seno nel carcinoma invasivo ha rappresentato fino a pochi anni fa la maggiore di molte controversie. Con l'aumentare del riconoscimento del carcinoma duttale in situ (DCIS) come entità clinicopatologica distinta, frequente e significativa, l'oggetto del dibattito si è spostato. Il trattamento ottimale per pazienti affetti da DCIS è diventato oggetto di studi approfonditi e di vivaci dibattiti. (3)

La definizione
La definizione del DCIS si è evoluta con la nostra maggiore capacità di rilevare le forme precoci del carcinoma mammario.
Attualmente il DCIS viene definito come una malignità delle cellule epiteliali che rivestono i dotti galattofori senza che queste cellule penetrino nella membrana basale (osservazioni al microscopio ottico tradizionale; la micrografia elettronica rivelerà spesso l'invasione della membrana basale che non sembra essere significativa a livello clinico). Non c'è per definizione alcuna invasione del tessuto stromale periduttale, per cui teoricamente il DCIS puro non comporta alcun rischio di metastasi. Il decorso naturale del DCIS di basso grado si può estendere per oltre 4 decenni con l'insorgenza del carcinoma mammario invasivo nello stesso sito del precedente DCIS nella maggior parte dei pazienti. Questo decorso naturale è significativamente diverso da quello dei pazienti affetti dal DCIS di grado elevato. (4)
Il DCIS deve essere chiaramente distinto dal carcinoma lobulare in situ (LCIS), che deriva dalle cellule epiteliali che rivestono i lobuli mammari.
E' oggi generalmente accettato che l'LCIS deve essere considerato come "marcatore" di un maggior rischio della successiva insorgenza del carcinoma mammario invasivo; si pensa oggi che di per sé l'LCIS non richieda alcun intervento, eccettuato attenti controlli a lungo termine. In questo si differenzia dal DCIS che necessita di un trattamento locale adeguato.(5)

 

L'incidenza
L'apparente incidenza del DCIS varia notevolmente secondo la popolazione studiata.
Fino al 15% delle autopsie consecutive eseguite su donne che non presentavano un'anamnesi di carcinoma mammario rivela la presenza del DCIS. Questa incidenza risulta difatti molto superiore all'incidenza clinica riferita, suggerendo quindi che la malattia può non sempre evolversi e che alcune donne possono convivere con il loro DCIS per molti anni.

-DCIS nelle donne: 9% - 25%
-DCIS negli uomini: 3% - 15%

Una presentazione del DCIS
Oggi il DCIS asintomatico rilevato dallo screening mammografico non è probabilmente la stessa lesione che abbiamo riscontrato prima degli anni '70 e che si presentava come massa, secrezioni dal capezzolo o malattia di Paget (6,7). Quindi potrebbe non essere appropriato basarci sulla nostra esperienza con il DCIS sintomatico per valutare quello asintomatico.
D'altronde per quanto riguarda il DCIS asintomatico, che è la più comune forma che riscontriamo oggi, abbiamo pochi controlli a lungo termine e poca esperienza.
Ci troviamo quindi di fronte al dilemma di trattare i pazienti con strategie basate sui controlli a lungo termine di una malattia che potrebbe essere diversa da quella che si presenta oggi, oppure di usare strategie basate sui controlli relativamente a breve termine del DCIS asintomatico.

I referti dello screening mammografico
Dei casi di DCIS rilevati mediante lo screening mammografico, circa il 75% si presentano come sole calcificazioni, il 10% come anomalie del tessuto molle e il 12% come forme associate.
La distinzione delle caratteristiche nei casi che si celano allo screening mammografico abbassa leggermente l'incidenza di questi casi per spiegare il circa 5% di casi che si manifestano clinicamente (con la malattia di Paget, secrezioni dal capezzolo o con una massa palpabile).
Le calcificazioni possono essere di vari tipi: lineari, ramificate, granulari o eterogenee.
Le calcificazioni hanno origine da detriti endoluminali (distrofici), da cellule tumorali necrotiche rimaste nell'epitelio duttale che non si sono ancora aggregate per formare delle strutture o da secrezioni delle cellule tumorali. E' più probabile che il DCIS di tipo comedonico sia associato alle cosiddette strutture calcificate (es. lineari con o senza ramificazioni). In una serie di 66 casi consecutivi di DCIS che presentavano questo schema di calcificazioni analizzate da Stomper e Connolly(8), il 78% era di tipo comedonico. E' molto probabile che i tipi non comedonici, in particolare quelli cribriformi, siano granulari (94% nella serie di Stomper e Connolly).
Tuttavia c'è una notevole sovrapposizione nei tipi non comedonici come pure nei sottotipi comedonici(8). Le anomalie del tessuto molle variano da masse ben circoscritte a distorsioni strutturali e densità dello sviluppo. Questi rilevamenti patologici dello screening mammografico risultano dal tumore stesso e dalla fibrosi periduttale provocata dal tumore.(9-16)

Referti ecografici
I progressi recenti della strumentazione americana e delle tecniche di diagnostica per immagini del seno hanno migliorato il rilevamento e la caratterizzazione di piccole lesioni mammarie. Nagashima(17) ha rilevato lesioni mammarie mediante uno studio associativo con le microcalcificazioni in 54 pazienti su 73 (74%) e l'esame patologico ha rivelato la presenza del carcinoma mammario in tutti i rispettivi campioni.
Sono state pubblicate molte classificazioni del DCIS basate sul grado nucleare e sulla necrosi come principali caratteristiche distintive dei sottotipi specifici. Le suddivisioni ottenute da queste classificazioni sono varie e in parte possono influenzare l'interpretazione dell'esito (Tabella 1).
Il DCIS caratterizzato da una morfologia nucleare di grado III e da necrosi viene classificato in modo uniforme come carcinoma di grado elevato. Tot (18) postula che il carcinoma duttale in situ e di conseguenza il carcinoma mammario in genere siano una malattia lobulare dal momento che la simultanea o asincrona comparsa spesso multipla dei focolai in situ del tumore è localizzata all'interno di un singolo lobo.
Si ritiene che il carcinoma duttale in situ sia una lesione maligna preinvasiva.
Le lesioni premaligne sono l'iperplasia duttale atipica, l'iperplasia lobulare atipica e il carcinoma lobulare in situ.(19) L'analisi immunoistochimica del carcinoma duttale in situ (DCIS) e del carcinoma duttale invasivo (IDS) ha dimostrato che la perdita dell'espressione della proteina Claudin-7 (CLDN-7) è correlata al grado istologico sia nel DCIS (p<0,001, n = 38) che nell' IDS (p = 0,014, n = 31) e si manifesta prevalentemente nelle lesioni di alto grado (Nuclear and Elston grade 4). (20)

L'indice prognostico di Van Nuys (VNPI) (21)
Sulla base dei fattori prognostici di grado, dimensioni e spessore dei margini è stato creato l'Indice Prognostico di Van Nuys che fornisce punteggi sintetici che variano da 3 a 9 per il DCIS.
In questo sistema la gradazione del tumore viene valutata: 1 per basso grado (gruppo I) con lesioni definite NG I e II senza necrosi; 2 per lesioni di grado intermedio (gruppo II) definite NG I o II con necrosi; e 3 per lesioni di alto grado (gruppo I-II) definite NG III. La dimensione viene valutata 1, 2, e 3 rispettivamente per 15 mm o meno; 16-40 mm e 41 mm o più.
Lo spessore del margine viene valutato: 1 per margini spessi 10 mm o più o aventi una nuova rescissione negativa; 2 per margini compresi fra 1 e 9 mm; e 3 per margini inferiori a 1 mm. La somma di questi singoli punteggi produce gruppi prognostici con punteggi sintetici di 3 - 4, 5 - 7 e 8 - 9.
L'incidenza delle recidive locali è minima per i punteggi VNPI 3 e 4 (5%) e massima per i punteggi VNPI 8 e 9 (60%). La radioterapia non fornisce alcun beneficio per i punteggi VNPI 3 e 4, un beneficio del 13% per punteggi 5, 6 o 7 e un notevole beneficio per i punteggi VNPI 8 e 9.
Tuttavia nonostante la significativa differenza nell'incidenza delle recidive locali nel gruppo VNPI 8 e 9, che necessita dell'irradiazione, per i pazienti irradiati e per quelli che non hanno un'incidenza di recidive così alta la radioterapia non risulta essere una scelta terapeutica. L'analisi dei dati basati sui margini tuttavia dimostra che i diversi gradi di DCIS rescissi con un margine uguale o superiore a 10 mm non sono statisticamente significativi.
Un margine adeguato elimina le differenze cliniche dell'esito e il beneficio dell'irradiazione per tutti i sottogruppi.
Rodrigues et al (22) hanno riferito che il DCIS residuo e/o il carcinoma invasivo era presente nel 58% dei pazienti i cui tumori primari erano o solo DCIS o un carcinoma invasivo < 6 mm (Tia), mentre i carcinomi invasivi > / = 6 mm presentavano il carcinoma residuo (RD) solo nel 28% dei casi. Ventitre pazienti (64%) affetti da DCIS esteso avevano un RD <0,001. Il carcinoma duttale in situ aveva un RD = 0 ed era presente in 26 pazienti (50%), mentre 18 su 56 pazienti (32%) che presentavano un carcinoma invasivo vicino al margine avevano anche il carcinoma residuo (P < 0,05).
Il grado del DCIS e del carcinoma invasivo non era associato alla presenza del carcinoma residuo, che era presente nel 38% dei campioni sottoposti ad una seconda rescissione con margini vicini ma non trasversali in questo studio.

I marcatori biologici del DCIS (3, 23)
La diversità morfologica del DCIS è anche rispecchiata nello schema espressivo di numerosi marcatori biologici importanti. Il DCIS di tipo comedonico risulta di solito negativo per i recettori estrogeni, che si esprimono spesso nel DCIS con bassi gradi nucleari. In modo analogo, la sovraespressione dell'oncogene c-erbB-2 si vede quasi esclusivamente nel DCIS di tipo comedonico ed è correlata all'entità della malattia.
Infatti, la sovraespressione è comune al DCIS e ai carcinomi invasivi e c'è in genere una concordanza fra i componenti invasivi e quelli intraduttali di un singolo tumore. Alterazioni dei geni soppressori del tumore p53 si hanno nei carcinomi intraduttali e si vedono soprattutto nel sottotipo comedonico a grandi cellule con elevato grado nucleare e negativo per i recettori di estrogeni.
Si osserva spesso una concordanza espressiva fra i componenti in situ e quelli invasivi. L'aneuploidia o anomalie del contenuto del DNA si riscontrano anche più comunemente nel DCIS di grado nucleare alto e intermedio ed è infatti correlata con un livello negativo dei recettori di estrogeni e una sovraespressione del c-erb-B-2.
E' stato dimostrato di recente che la densità della microvascolarizzazione è sia una misura dell'attività angiogenetica che un indicatore prognostico utile nel carcinoma mammario.
Un aumento della densità dei microvasi è stato osservato attorno ai dotti coinvolti dal DCIS. Uno studio ha anche osservato un diffuso aumento della microvascolarizzazione stromale nel DCIS di tipo comedonico, ma non negli altri sottotipi. Queste osservazioni hanno implicazioni importanti per quanto riguarda il ruolo dell'angiogenesi nel progresso neoplastico del DCIS.
Essendo i livelli negativi dei recettori di estrogeni, l'aneuploidia, le modifiche dell'oncogene c-erb-B-2 e del gene p53 soppressore tumorale e un'aumentata angiogenesi parametri prognostici avversi per il carcinoma mammario invasivo, la loro predilezione per il DCIS di tipo comedonico è coerente con la propensione che questo sottotipo ha di presentare recidive e con la sua potenziale capacità di essere una lesione preinvasiva obbligata. MacDonald et al (24) hanno evidenziato che lo spessore dei margini si è dimostrato essere in precedenza il più importante indicatore di insuccessi nel trattamento locale in seguito alla conservazione mammaria per il carcinoma duttale in situ. Hanno riscontrato che le recidive locali nei pazienti aventi un margine inferiore a 10 mm erano 5,39 volte superiori a quelle riscontrate nei pazienti con margini uguali o superiori a 10 mm (intervallo di confidenza al 95% = 2,68 - 10,64).

Trattamento
Nel corso degli anni, il trattamento del DCIS seguiva i trattamenti per il carcinoma mammario invasivo fino all'epoca della conservazione mammaria.
Quando la mastectomia parziale associata alla radioterapia divenne una terapia standard per il carcinoma mammario invasivo, la comunità medica non concordava sulla strada migliore da seguire nel trattamento del DCIS.
Le opinioni variavano dall'idea che tutti i DCIS dovessero essere trattati mediante mastectomia totale essendo il DCIS la malattia più diffusa del seno, all'idea che il trattamento dovesse essere lo stesso del carcinoma mammario invasivo con mastectomia parziale e radioterapia, all'idea che essendo questa una forma di carcinoma precoce forse la sola mastectomia totale senza radioterapia potesse bastare.(3)
Controlli forniti da studi in retrospettiva condotti da singoli istituti e da studi clinici in prospettiva stanno ora fornendo sufficienti dati utili nell'identificazione del/dei trattamento/i più adeguato/i per il DCIS. Benché un confronto randomizzato fra la mastectomia parziale e quella totale non sia mai stato fatto perché la conservazione mammaria si è dimostrata essere un trattamento efficace per il carcinoma invasivo, la comunità medica ha deciso che è anche una terapia adeguata per i carcinomi non invasivi. Sahoo et al (25) hanno analizzato 103 pazienti affetti da DCIS che sono stati trattati con la terapia di conservazione mammaria. Tutti i pazienti sono stati trattati in modo uniforme con irradiazione esterna (dose media 46 Gy) e un'iniezione di richiamo al letto tumorale (dose media 14 Gy). La durata media nel tempo dei controlli è stata di 63 mesi. L'incidenza del controllo locale effettuato per 5 anni è stato dell'89%.
Il tempo medio prima dell'insorgenza di una recidiva locale è stato di 55 mesi. Questo spiega perché, anche fra i pazienti che hanno subito una mastectomia totale, un piccolo numero di pazienti manifesta la malattia sistemica e muore senza recidive locali. E' concepibile che una certa percentuale del DCIS sia realmente una malattia sistemica in fase iniziale e che sia probabilmente inappropriata la sua classificazione come DCIS. (26-29) Mittendorf et al (30) hanno applicato la tecnica della biopsia del linfonodo sentinella nel DCIS. Hanno concluso che l'incidenza della malattia ascellare nei pazienti con il puro DCIS completamente rescisso è bassa. Quindi, la biopsia del linfonodo sentinella non è indicata nei pazienti che hanno questa diagnosi bioptica. Per quanto riguarda la necessità della radioterapia d'irradiazione del seno nella terapia conservativa, l'esame di tutti i pazienti trattati mediante la conservazione mammaria senza radioterapia e la conservazione mammaria con la radioterapia citati dalla letteratura medica ha rilevato che la complessiva conservazione mammaria in assenza di radioterapia dovrebbe produrre un tasso d'incidenza di recidive locali del 18,7%, la metà delle quali sono carcinomi invasivi. D'altronde la conservazione mammaria associata alla radioterapia dovrebbe produrre un'incidenza di recidive locali del 9,0% di cui circa la metà sono recidive in forma di carcinomi invasivi. Il decesso dovuto al carcinoma mammario nei pazienti affetti dal DCIS viene riferito solo sporadicamente nella letteratura, e questo potrebbe essere dovuto ai controlli a breve termine attualmente disponibili. Una conclusione che si potrebbe trarre da quest'analisi in retrospettiva è che la radioterapia previene le recidive locali, in particolare previene le recidive dei carcinomi invasivi e riduce l'incidenza delle recidive invasive nel 18,7% - 9,0% dei pazienti trattati. Hayman et al (31) hanno messo in evidenza che il principale beneficio associato all'aggiunta della radioterapia nello studio della conservazione mammaria nel DCIS sembra essere la sua capacità di ridurre il numero delle recidive invasive. I pazienti che presentano una recidiva di una malattia come il DCIS dopo l'intervento di conservazione mammaria hanno per definizione un maggior rischio di perdere il seno piuttosto che di morire.
In vista dei nostri tre obiettivi di prevenire recidive invasive, di conservare il seno e di minimizzare il trattamento - sembra che la terapia di irradiazione del seno sia la più efficace nel prevenire la recidiva mammaria permettendo alla fine di conservare il seno.
Intra et al (32) hanno concluso che la biopsia di un linfonodo sentinella non deve essere ritenuta una procedura standard nel trattamento di tutti i pazienti affetti da carcinoma mammario duttale in situ se si effettua una resezione totale della lesione mediante chirurgia radicale e restano margini di resezione chirurgica liberi. Mokbel (26) ha scritto che tre recenti studi clinici controllati randomizzati (SCR) hanno dimostrato che la radioterapia adiuvante (RT) praticata in seguito alla resezione locale (RL) del DCIS localizzato riduce in modo significativo l'incidenza delle recidive locali.

Esiti della sola resezione locale ampia
Vari studi hanno valutato gli esiti nei pazienti trattati con la sola resezione locale ampia. Uno dei primi studi messi a confronto ha raggiunto conclusioni simili e la dissezione ascellare in questo gruppo di pazienti non è più consigliata.
Indvall et al (33) hanno riferito l'incidenza della recidiva locale omolaterale dopo il DCIS e hanno stabilito che varia dal 5% al 30% e dipende sia dal tipo di intervento (mastectomia totale rispetto all'intervento conservativo del seno) che dall'utilizzo o meno della radioterapia postoperativa.
La recidiva locale omolaterale può derivare dalla lesione primaria o essere un nuovo tumore primario.

Il tamoxifene
E' stato dimostrato che il tamoxifene dà rilevanti benefici nel prolungare la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti affetti da carcinoma mammario.
Una panoramica recente ha dimostrato il ruolo protettivo svolto dal tamoxifene nel prevenire il carcinoma mammario controlaterale in seguito al trattamento del carcinoma mammario invasivo. Attualmente sono in corso studi clinici su larga scala negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in Italia per valutare l'uso del tamoxifene come agente chemiopreventivo.
Sono naturalmente sorte domande sul possibile uso del tamoxifene nel DCIS.
Due studi sono ora in corso per valutare l'efficacia del tamoxifene nei pazienti affetti dal DCIS. L'United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research DCIS Trial [Il comitato di coordinamento britannico per la ricerca sul cancro nello studio del DCIS] effettua una comparazione randomizzata della sola chirurgia (resezione locale), della chirurgia associata alla radioterapia, della chirurgia associata alla somministrazione a lungo termine del tamoxifene e della chirurgia associata sia alla radioterapia che al tamoxifene nei pazienti affetti dal DCIS rilevato mediante lo screening mammografico.

 

Lo scopo è di determinare l'incidenza del risultante sviluppo del carcinoma mammario invasivo e anche l'incidenza del risultante DCIS nel seno sia omolaterale che controlaterale. Lo studio clinico NSABP-B24 è uno studio randomizzato a doppio cieco sul tamoxifene somministrato come adiuvante rispetto al placebo in seguito alla mastectomia parziale e alla terapia d'irraggiamento nei pazienti affetti dal DCIS. Lo scopo è di studiare il ruolo del tamoxifene nella prevenzione del risultante carcinoma mammario omolaterale e controlaterale sia in situ che invasivo.
Questi studi sono quasi terminati. Attualmente l'uso del tamoxifene come terapia adiuvante nei pazienti affetti dal DCIS dovrebbe essere limitato al contesto dello studio clinico. Lo studio clinico intitolato International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-II) [Studio internazionale sull'intervento nel carcinoma mammario] mira a valutare il potenziale ruolo dell'inibizione delle aromatasi di terza generazione nelle donne in fase postmenopausale affette dal DCIS ormone-sensibile.
Le ricerche future evidenzieranno l'importanza del profilo dell'espressione genica, della proteomica, della laser terapia e della duttoscopia mammaria nel trattamento del DCIS.

Prof. Roisman Isaac
Reuth Roisman
Horev Medical Center, Haifa